Oksaloasetaatin kokeilu ALS:ssä (TOALS)

Yleiskatsaus Tämä on turvallisuutta ja annostusta koskeva tutkimus, jossa tarkastellaan oksaloasetaattia (OAA) potilailla, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS). Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää suurin annos, jonka henkilö voi sietää. Opimme myös kuinka OAA vaikuttaa mitokondrioihin ALS-potilailla. Tämä on 28 päivän tutkimus, johon yritämme ottaa mukaan noin 24 osallistujaa. Osallistujat tietävät olevansa OAA:ssa.

Erityiset tavoitteet (hypoteesi ja tavoitteet)

Tämän ehdotuksen yleisenä tavoitteena on määrittää, onko mitokondrioiden stressin vähentäminen toteuttamiskelpoinen ALS-hoitostrategia. Tämä tutkimus määrittää OAA:n suurimman siedetyn annoksen ja parantaako OAA mitokondrioiden stressin biomarkkereita. ALS on etenevä kuolemaan johtava neurodegeneratiivinen sairaus, joka johtuu motoristen neuronien katoamisesta aivoissa ja selkäytimessä. Huolimatta lukuisista kliinisistä kokeista ja edistymisestä ALS:n, rilutsolin ja edaravonin, ainoan Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymien ALS-lääkkeiden, patogeneesin ymmärtämisessä, ensimmäinen pidentää elinikää vain muutamalla kuukaudella ja jälkimmäinen mahdollisesti hidastaa toiminnan heikkenemistä. Tästä syystä ALS:n uusille hoitomuodoille on selvä tarve.

Vaikka tämän motoristen hermosolujen rappeutumisen tarkka perimmäinen syy on edelleen epävarma, ehdokasmekanismeja ovat glutamaatin eksitotoksisuus, vapaiden radikaalien välittämä oksidatiivinen sytotoksisuus, hermoston tulehdus, mitokondrioiden toimintahäiriö, autoimmuuniprosessit, proteiinien aggregaatio ja sytoskeletaaliset poikkeavuudet. Erityisesti mitokondrioiden toimintahäiriöillä voi olla kriittinen rooli ALS-hermosolujen rappeutumisessa, jota sekä ihmis- että eläinmallitutkimukset tukevat. Tyypillinen patologinen ALS-löydös sytoplasmisista inkluusioista (Bunina-kappaleista) motorisissa hermosoluissa saattaa edustaa mitokondrioita sisältäviä autofagisia vakuoleja. ALS-mitokondrioiden toiminnallisia tutkimuksia raportoitiin myös: kalsiumtasojen ALS-potilaiden motoristen hermosolujen synaptisissa päätteissä havaittiin olevan kohonneita huolimatta paikallisten mitokondrioiden lisääntyneestä määrästä, mikä viittaa mitokondrion kalsiumin sitomisen puutteeseen; lisääntynyt kompleksi I -aktiivisuus havaittiin familiaalisen ALS:n yhteydessä; ja vähentynyt sytokromioksidaasin aktiivisuus osoitettiin satunnaisilla ALS-potilailla. Mutantti-SOD-hiirimallissa todisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä ilmenee ennen motoristen hermosolujen rappeutumista. Samanlaisia ​​havaintoja on havaittu ihmisen satunnaisessa ALS-kudoksessa. Ihmisillä, joilla on patogeenisiä mutaatioita TARDBP:ssä ja C9ORF72:ssa, mitokondrioiden toiminnallisuus on epänormaalia perifeerisissä fibroblasteissa. Vaikka dekspramipeksolitutkimus ALS:ssä oli negatiivinen, se perustuu mitokondrioiden ALS-patogeneesiteoriaan. Suoritimme avoimen tutkimuksen rasagiliinista ALS:ssä ja osoitimme useiden veren mitokondrioiden biomarkkerien sitoutumisen kohteeseen. Saimme päätökseen 80 potilaan satunnaistetun kontrolloidun rasagiliinitutkimuksen ALS:ssä ja mittasimme jälleen mitokondrioiden biomarkkereita.

Perustelut: Ihmis- ja eläintutkimukset viittaavat siihen, että mitokondrioiden toimintahäiriöiden kohdistaminen voi olla tärkeä tapa hidastaa taudin etenemistä ALS:ssä. Mitokondrioiden toimintahäiriö voidaan havaita sekä in vitro että in vivo kokeellisissa ALS-malleissa, se voi selittää ominaisia ​​Bunina-kappaleita, jotka ovat keskeinen ALS-patologinen tunnusmerkki, ja mitokondrioiden poikkeavuuksia havaitaan potilaiden ruumiinavauksissa. Mitokondrioiden toimintahäiriöiden solumalleissa OAA:n on osoitettu olevan sytoprotektiivinen. Lisäksi on näyttöä siitä, että Alzheimerin taudin prekliinisissä tutkimuksissa OAA vähentää hermotulehdusta, joka on toinen mahdollinen ALS-patologinen reitti. OAA:n vaiheen 2 koe Alzheimerin taudissa on parhaillaan käynnissä KUMC:ssä, mutta pienemmällä annoksella kuin tässä ALS-tutkimuksessa ehdotetaan. Olemme kiinnostuneita OAA:sta mahdollisena terapeuttisena aineena ALS:ssä, koska se ylittää veri-aivoesteen, pääsee motorisiin neuroneihin, aktivoi mitokondrioiden bioenergetiikkaa, lisää hengityskapasiteettia ja lisää glykolyysikapasiteettia. Alustavat tiedot OAA:sta ALS-hiirimallissa KUMC:ssä lisäsivät lihasvoimaa verrattuna hoitamattomiin eläimiin.

Hypoteesi: OAA on hermoja suojaava ALS:ssä vähentämällä mitokondrioiden stressiä. Tämä tutkimus määrittää, onko OAA siedettävä ja onko se sitoutunut mitokondriokohteisiin ALS-potilailla. Tämän kokeen tulos johtaa laajempaan vaiheen II tutkimukseen, jossa arvioidaan edelleen turvallisuutta ja aletaan tutkia tehoa sairauden prosessin hidastamisessa. Tämä lyhyt 28 päivän tutkimus on liian lyhyt tehon tutkimiseen.

Erityinen tavoite 1: Määrittää OAA:n turvallisuus ja suurin siedetty annos ALS-potilailla. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi teemme prospektiivisen 3 + 3 annoksen nousevan kliinisen tutkimuksen jopa 24 kliinisesti varmaa, todennäköistä tai laboratoriotukea sairastavalla ALS-potilaalla.

Alatavoite 1: Määritämme OAA:n farmakokineettisen profiilin ALS-potilailla. Arvioimme OAA-lääkepitoisuudet ennen annostusta otetussa näytteessä 1 tunnin ja 4 tunnin kuluttua annostelusta.

Erityinen tavoite 2: OAA-kohteen sitoutumisen määrittäminen. Arvioimme paneelin mitokondrioiden biomarkkereita, verihiutaleiden TDP-43-tasoja ja aivojen glutationin MR-spektroskopiaa lähtötilanteessa ja hoidon lopussa ja vertaamme biomarkkeritasoja annokseen arvioidaksemme mahdollista annos-vastesuhdetta biomarkkereissamme.

Tulevaisuuden tavoite: Tavoitteenamme on käyttää tämän tutkimuksen tuloksia laajemman prospektiivisen lumekontrolloidun tutkimuksen tekemiseen sen määrittämiseksi, onko OAA hyvin siedetty ja hidastaako se taudin etenemistä ALS:ssä käyttämällä tämän tutkimuksen aikana määritettävää suurinta siedettyä annosta.

.