Forsøg med Oxaloacetat i ALS (TOALS)

Oversigt Dette er et sikkerheds- og dosisfindende studie, der ser på Oxaloacetat (OAA) hos patienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS). Denne undersøgelse har til formål at bestemme den maksimale dosis, som en person kan tolerere. Vi vil også lære, hvordan OAA påvirker mitokondrier hos personer med ALS. Dette er et 28 dages studie, hvor vi vil forsøge at tilmelde cirka 24 deltagere. Deltagerne vil vide, at de er på OAA.

Specifikke mål (hypotese og mål)

Det overordnede mål med dette forslag er at afgøre, om reduktion af mitokondriel stress er en levedygtig behandlingsstrategi for ALS. Denne undersøgelse vil bestemme den maksimalt tolererede dosis af OAA, og om OAA forbedrer biomarkører for mitokondriel stress. ALS er en progressiv, fatal neurodegenerativ lidelse forårsaget af tab af motoriske neuroner i hjernen og rygmarven. På trods af adskillige kliniske forsøg og fremskridt i forståelsen af ​​patogenesen af ​​ALS, riluzol og edaravone, de eneste Food and Drug Administration (FDA) godkendte ALS-lægemidler, forlænger førstnævnte kun livet med nogle få måneder, og sidstnævnte bremser muligvis funktionelt fald. Derfor er der et klart behov for nye behandlinger for ALS.

Mens den nøjagtige underliggende årsag til denne motorneurondegeneration forbliver usikker, omfatter kandidatmekanismer glutamat-excitotoksicitet, frie radikal-medieret oxidativ cytotoksicitet, neuroinflammation, mitokondriel dysfunktion, autoimmune processer, proteinaggregering og cytoskeletale abnormiteter. Især mitokondriel dysfunktion kan spille en kritisk rolle i ALS neurodegeneration, en observation understøttet af både menneskelige og dyremodelundersøgelser. Det karakteristiske patologiske ALS-fund af cytoplasmatiske inklusioner (Bunina-legemer) i motoriske neuroncellelegemer kan repræsentere mitokondrierholdige autofagiske vakuoler. Funktionelle undersøgelser af ALS-mitokondrier blev også rapporteret: calciumniveauer i motorneuronsynaptiske terminaler hos ALS-personer blev fundet at være forhøjet på trods af øget antal lokale mitokondrier, hvilket tyder på en defekt i mitokondriel calciumsekvestrering; øget kompleks I aktivitet blev set med familiær ALS; og reduceret cytochromoxidaseaktivitet blev vist hos sporadiske ALS-patienter. I mutant SOD-musemodel vises tegn på mitokondriel dysfunktion før motorneurondegeneration. Lignende observationer er blevet noteret i humant sporadisk ALS-væv. Hos mennesker med patogene mutationer i TARDBP og C9ORF72 er mitokondriel funktionalitet unormal i perifere fibroblaster. Dexpramipexol-forsøget i ALS er, selvom det er negativt, baseret på mitokondriel ALS-patogeneseteori. Vi udførte en åben-label undersøgelse af rasagilin i ALS og demonstrerede målengagement af flere blodmitokondrielle biomarkører. Vi gennemførte et randomiseret kontrolleret forsøg på 80 patienter med rasagilin i ALS, og igen målte vi mitokondrielle biomarkører.

Begrundelse: Studier på mennesker og dyr tyder på, at målretning af mitokondriel dysfunktion kan være en vigtig tilgang til at bremse sygdomsprogression i ALS. Mitokondriel dysfunktion kan ses i både in vitro og in vivo eksperimentelle ALS-modeller, kan forklare de karakteristiske Bunina-kroppe, et centralt ALS-patologisk kendetegn, og mitokondrielle abnormiteter findes i patientobduktioner. I cellemodeller af mitokondriel dysfunktion har OAA vist sig at være cytobeskyttende. Derudover er der bevis for, at OAA i prækliniske undersøgelser af Alzheimers sygdom reducerer neuroinflammation, en anden mulig ALS-patologisk vej. Et fase 2-forsøg med OAA i Alzheimers sygdom udføres i øjeblikket på KUMC, men med en lavere dosis end foreslået i denne ALS-undersøgelse. Vi er interesserede i OAA som et potentielt terapeutisk middel i ALS, da det krydser blod-hjernebarrieren, får adgang til motoriske neuroner, aktiverer mitokondriel bioenergetik, øger respirationskapaciteten og øger glykolysekapaciteten. Foreløbige data for OAA i en ALS-musemodel på KUMC øgede muskelstyrken sammenlignet med ubehandlede dyr.

Hypotese: OAA vil være neurobeskyttende ved ALS ved at reducere mitokondriel stress. Dette forsøg vil afgøre, om OAA er tolerabelt, og om det involverer mitokondrielle mål hos ALS-patienter. Resultatet af dette forsøg vil føre til et større fase II-forsøg for yderligere at vurdere sikkerheden og begynde at undersøge effektiviteten til at bremse sygdomsprocessen. Denne korte 28-dages undersøgelse er for kort til at undersøge effektiviteten.

Specifikt mål 1: At bestemme sikkerheden og den maksimalt tolererede dosis af OAA hos patienter med ALS. For at nå dette mål vil vi udføre et prospektivt 3 + 3 dosiseskalerende klinisk forsøg med op til 24 klinisk sikre, sandsynlige eller laboratoriestøttede sandsynlige ALS-patienter.

Delmål 1: Vi vil bestemme den farmakokinetiske profil af OAA hos ALS-patienter. Vi vil evaluere OAA-lægemiddelniveauer i en prøve før dosis, 1 time og 4 timer efter dosering.

Specifikt mål 2: At bestemme OAA-målengagement. Vi vil evaluere et panel af mitokondrielle biomarkører, blodplade-TDP-43-niveauer og MR-spektroskopi af hjerneglutathion, ved baseline og derefter ved slutningen af ​​behandlingen og sammenligne biomarkørniveauer til dosis for at evaluere mulige dosis-respons-forhold i vores biomarkører.

Fremtidigt mål: Vores mål er at bruge resultaterne fra denne undersøgelse til at udføre et større prospektivt placebokontrolleret forsøg for at bestemme, om OAA er veltolereret og bremser sygdomsprogression i ALS ved hjælp af den maksimalt tolererede dosis, der vil blive bestemt under denne aktuelle undersøgelse

.