草酰乙酸在 ALS 中的试验 (TOALS)

概述 这是一项针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者的草酰乙酸 (OAA) 的安全性和剂量发现研究。 这项研究旨在确定一个人可以耐受的最大剂量。 我们还将了解 OAA 如何影响 ALS 患者的线粒体。 这是一项为期 28 天的研究，我们将尝试招募大约 24 名参与者。 参与者将知道他们在 OAA 上。

具体目标（假设和目标）

该提案的总体目标是确定减少线粒体应激是否是 ALS 的可行治疗策略。 本研究将确定 OAA 的最大耐受剂量以及 OAA 是否改善线粒体应激的生物标志物。 ALS 是一种进行性致命的神经退行性疾病，由大脑和脊髓中运动神经元的丧失引起。 尽管进行了多项临床试验并在对 ALS 发病机制的理解上取得了进展，但只有食品和药物管理局 (FDA) 批准的 ALS 药物利鲁唑和依达拉奉，前者只能延长几个月的寿命，而后者可能会减缓功能衰退。 因此，显然需要新的 ALS 治疗方法。

虽然这种运动神经元退化的确切根本原因仍不确定，但候选机制包括谷氨酸兴奋性毒性、自由基介导的氧化细胞毒性、神经炎症、线粒体功能障碍、自身免疫过程、蛋白质聚集和细胞骨架异常。 尤其是线粒体功能障碍可能在 ALS 神经变性中发挥关键作用，这一观察得到了人类和动物模型研究的支持。 运动神经元细胞体中细胞质内含物（Bunina 小体）的特征性病理 ALS 发现可能代表含有线粒体的自噬泡。 还报道了 ALS 线粒体的功能研究：尽管局部线粒体数量增加，但发现 ALS 受试者运动神经元突触末端的钙水平升高，表明线粒体钙螯合缺陷；家族性肌萎缩侧索硬化复合体 I 活动增加；散发性 ALS 患者的细胞色素氧化酶活性降低。 在突变的 SOD 小鼠模型中，线粒体功能障碍的证据出现在运动神经元变性之前。 在人类散发性肌萎缩侧索硬化组织中也发现了类似的观察结果。 在具有 TARDBP 和 C9ORF72 致病性突变的人类中，外周成纤维细胞的线粒体功能异常。 ALS 中的右旋普拉克索试验虽然呈阴性，但基于线粒体 ALS 发病机制理论。 我们对 ALS 中的雷沙吉兰进行了一项开放标签研究，并证明了几种血液线粒体生物标志物的靶向参与。 我们完成了一项 80 名患者的雷沙吉兰随机对照试验，我们再次测量了线粒体生物标志物。

理由：人类和动物研究表明，靶向线粒体功能障碍可能是减缓 ALS 疾病进展的重要方法。 在体外和体内实验性肌萎缩侧索硬化模型中都可以看到线粒体功能障碍，这可能解释了特征性的布尼纳小体，这是肌萎缩侧索硬化的一个关键病理标志，并且在患者尸检中发现了线粒体异常。 在线粒体功能障碍的细胞模型中，OAA 已被证明具有细胞保护作用。 此外，有证据表明，在阿尔茨海默病的临床前研究中，OAA 可减少神经炎症，这是另一种可能的 ALS 病理途径。 目前正在 KUMC 进行 OAA 治疗阿尔茨海默病的 2 期试验，但剂量低于本 ALS 研究中建议的剂量。 我们对 OAA 作为 ALS 的潜在治疗剂很感兴趣，因为它可以穿过血脑屏障，进入运动神经元，激活线粒体生物能量学，增加呼吸能力，并增加糖酵解能力。 与未经治疗的动物相比，KUMC 的 ALS 小鼠模型中 OAA 的初步数据增加了肌肉力量。

假设：OAA 将通过减少线粒体应激在 ALS 中发挥神经保护作用。 该试验将确定 OAA 是否可以耐受，以及它是否与 ALS 患者的线粒体靶点有关。 该试验的结果将导致更大规模的 II 期试验，以进一步评估安全性并开始研究减缓疾病进程的功效。 这个短短的 28 天研究对于研究疗效来说太短了。

具体目标 1：确定 ALS 患者 OAA 的安全性和最大耐受剂量。 为实现这一目标，我们将在多达 24 名临床明确、可能或实验室支持的可能 ALS 患者中进行前瞻性 3 + 3 剂量递增临床试验。

子目标 1：我们将确定 OAA 在 ALS 患者中的药代动力学特征。 我们将评估给药前样品、给药后 1 小时和 4 小时的 OAA 药物水平。

具体目标 2：确定 OAA 目标参与度。 我们将在基线和治疗结束时评估一组线粒体生物标志物、血小板 TDP-43 水平和脑谷胱甘肽的 MR 光谱，并将生物标志物水平与剂量进行比较，以评估我们的生物标志物中可能的剂量反应关系。

未来目标：我们的目标是使用本研究的结果进行更大规模的前瞻性安慰剂对照试验，以确定 OAA 是否具有良好的耐受性，并使用本研究期间将确定的最大耐受剂量来减缓 ALS 的疾病进展

.