Försök med Oxaloacetat i ALS (TOALS)

Översikt Detta är en säkerhets- och dosfinnande studie som tittar på Oxaloacetat (OAA) hos patienter med amyotrofisk lateralskleros (ALS). Denna studie kommer att syfta till att bestämma den maximala dosen som en person kan tolerera. Vi kommer också att lära oss hur OAA påverkar mitokondrier hos personer med ALS. Detta är en 28 dagar lång studie där vi kommer att försöka registrera cirka 24 deltagare. Deltagarna kommer att veta att de är på OAA.

Specifika mål (hypotes och mål)

Det övergripande målet med detta förslag är att avgöra om minskning av mitokondriell stress är en genomförbar behandlingsstrategi för ALS. Denna studie kommer att bestämma den maximalt tolererade dosen av OAA och om OAA förbättrar biomarkörer för mitokondriell stress. ALS är en progressiv dödlig neurodegenerativ störning som orsakas av förlust av motorneuroner i hjärnan och ryggmärgen. Trots flera kliniska prövningar och framsteg i förståelsen av patogenesen av ALS, riluzol och edaravone, de enda ALS-läkemedlen som godkänts av Food and Drug Administration (FDA), förlänger det förra bara livet med några månader, och det senare bromsar möjligen ned funktionsnedgången. Det finns därför ett tydligt behov av nya behandlingar för ALS.

Även om den exakta bakomliggande orsaken till denna motorneurondegeneration fortfarande är osäker, inkluderar kandidatmekanismer glutamatexitotoxicitet, friradikalmedierad oxidativ cytotoxicitet, neuroinflammation, mitokondriell dysfunktion, autoimmuna processer, proteinaggregation och cytoskelettavvikelser. Särskilt mitokondriell dysfunktion kan spela en avgörande roll vid ALS neurodegeneration, en observation som stöds av studier på både mänskliga och djurmodeller. Det karakteristiska patologiska ALS-fyndet av cytoplasmatiska inneslutningar (Bunina-kroppar) i motorneuroncellkroppar kan representera autofagiska vakuoler som innehåller mitokondrier. Funktionella studier av ALS-mitokondrier rapporterades också: kalciumnivåer i motorneuronsynaptiska terminaler hos ALS-patienter visade sig vara förhöjda trots ökat antal lokala mitokondrier, vilket tyder på en defekt i mitokondriell kalciumbindning; ökad komplex I-aktivitet sågs med familjär ALS; och reducerad cytokromoxidasaktivitet visades hos sporadiska ALS-patienter. I mutant SOD-musmodell visas tecken på mitokondriell dysfunktion före motorneurondegeneration. Liknande observationer har noterats i mänsklig sporadisk ALS-vävnad. Hos människor med patogena mutationer i TARDBP och C9ORF72 är mitokondriell funktionalitet onormal i perifera fibroblaster. Dexpramipexolförsöket vid ALS är, även om det är negativt, baserat på teorin om mitokondriella ALS-patogenes. Vi utförde en öppen studie av rasagilin i ALS och visade målinblandning av flera mitokondriella biomarkörer i blodet. Vi avslutade en randomiserad kontrollerad studie på 80 patienter med rasagilin i ALS och återigen mätte vi mitokondriella biomarkörer.

Motivering: Människo- och djurstudier tyder på att inriktning på mitokondriell dysfunktion kan vara ett viktigt tillvägagångssätt för att bromsa sjukdomsprogression vid ALS. Mitokondriell dysfunktion kan ses i både in vitro och in vivo experimentella ALS-modeller, kan förklara de karakteristiska Bunina-kropparna, ett viktigt patologiskt kännetecken för ALS, och mitokondriella abnormiteter finns vid obduktioner av patienter. I cellmodeller av mitokondriell dysfunktion har OAA visat sig vara cytoskyddande. Dessutom finns det bevis för att OAA, i prekliniska studier av Alzheimers sjukdom, minskar neuroinflammation, en annan möjlig ALS-patologisk väg. En fas 2-studie av OAA vid Alzheimers sjukdom genomförs för närvarande vid KUMC men med en lägre dos än vad som föreslås i denna ALS-studie. Vi är intresserade av OAA som ett potentiellt terapeutiskt medel vid ALS eftersom det passerar blod-hjärnbarriären, kommer åt motorneuroner, aktiverar mitokondriell bioenergetik, ökar andningskapaciteten och ökar glykolyskapaciteten. Preliminära data för OAA i en ALS-musmodell vid KUMC ökade muskelstyrkan jämfört med obehandlade djur.

Hypotes: OAA kommer att vara neuroprotektiv vid ALS genom att minska mitokondriell stress. Denna studie kommer att avgöra om OAA är tolerabelt och om det engagerar mitokondriella mål hos ALS-patienter. Resultatet av denna studie kommer att leda till en större fas II-studie för att ytterligare bedöma säkerheten och för att börja studera effekt för att bromsa sjukdomsprocessen. Denna korta 28-dagarsstudie är för kort för att studera effektiviteten.

Specifikt mål 1: Att bestämma säkerhet och maximal tolererad dos av OAA hos patienter med ALS. För att uppnå detta mål kommer vi att genomföra en prospektiv 3 + 3 dos-eskalerande klinisk prövning på upp till 24 kliniskt säkra, sannolika eller laboratoriestödda sannolika ALS-patienter.

Delmål 1: Vi kommer att fastställa den farmakokinetiska profilen för OAA hos ALS-patienter. Vi kommer att utvärdera OAA-läkemedelsnivåer i ett prov före dosering, 1 timme och 4 timmar efter dosering.

Specifikt mål 2: Att bestämma OAA-målengagemang. Vi kommer att utvärdera en panel av mitokondriella biomarkörer, blodplätts-TDP-43-nivåer och MR-spektroskopi av hjärnglutation, vid baslinjen och sedan i slutet av behandlingen och jämföra biomarkörnivåer till dos, för att utvärdera möjliga dos-responssamband i våra biomarkörer.

Framtida mål: Vårt mål är att använda resultaten från denna studie för att genomföra en större prospektiv placebokontrollerad studie för att avgöra om OAA tolereras väl och bromsar sjukdomsprogressionen vid ALS med den maximalt tolererade dosen som kommer att fastställas under denna aktuella studie

.