Forsøk med oksalacetat i ALS (TOALS)

Oversikt Dette er en sikkerhets- og dosefinnende studie som ser på oksaloacetat (OAA) hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS). Denne studien tar sikte på å bestemme den maksimale dosen som en person kan tolerere. Vi vil også lære hvordan OAA påvirker mitokondrier hos personer med ALS. Dette er en 28-dagers studie der vi vil forsøke å registrere omtrent 24 deltakere. Deltakerne vil vite at de er på OAA.

Spesifikke mål (hypotese og mål)

Det overordnede målet med dette forslaget er å avgjøre om reduksjon av mitokondrielt stress er en levedyktig behandlingsstrategi for ALS. Denne studien vil bestemme den maksimale tolererte dosen av OAA og om OAA forbedrer biomarkører for mitokondrielt stress. ALS er en progressiv dødelig nevrodegenerativ lidelse forårsaket av tap av motoriske nevroner i hjernen og ryggmargen. Til tross for flere kliniske studier og fremskritt i forståelsen av patogenesen til ALS, riluzol og edaravone, de eneste ALS-medisinene som er godkjent av Food and Drug Administration (FDA), forlenger førstnevnte bare livet med noen få måneder, og sistnevnte bremser muligens funksjonsnedgang. Derfor er det et klart behov for nye behandlinger for ALS.

Mens den eksakte underliggende årsaken til denne motorneurondegenerasjonen fortsatt er usikker, inkluderer kandidatmekanismer glutamateksitotoksisitet, frie radikal-mediert oksidativ cytotoksisitet, nevroinflammasjon, mitokondriell dysfunksjon, autoimmune prosesser, proteinaggregering og cytoskjelettavvik. Spesielt mitokondriell dysfunksjon kan spille en kritisk rolle i ALS nevrodegenerasjon, en observasjon støttet av både menneskelige og dyremodellstudier. Det karakteristiske patologiske ALS-funnet av cytoplasmatiske inneslutninger (Bunina-legemer) i motoriske nevroncellekropper kan representere mitokondrierholdige autofagiske vakuoler. Funksjonelle studier av ALS-mitokondrier ble også rapportert: kalsiumnivåer i motorneuronsynaptiske terminaler til ALS-personer ble funnet å være forhøyet til tross for økt antall lokale mitokondrier, noe som tyder på en defekt i mitokondriell kalsiumbinding; økt kompleks I-aktivitet ble sett med familiær ALS; og redusert cytokromoksidaseaktivitet ble vist hos sporadiske ALS-pasienter. I mutant SOD-musemodell vises bevis på mitokondriell dysfunksjon før motorneurondegenerasjon. Lignende observasjoner er observert i humant sporadisk ALS-vev. Hos mennesker med patogene mutasjoner i TARDBP og C9ORF72 er mitokondriell funksjonalitet unormal i perifere fibroblaster. Dexpramipexol-forsøket i ALS, mens det er negativt, er basert på mitokondriell ALS-patogeneseteori. Vi utførte en åpen studie av rasagilin i ALS og demonstrerte målengasjement av flere blodmitokondrielle biomarkører. Vi fullførte en randomisert kontrollert studie på 80 pasienter med rasagilin i ALS og igjen målte vi mitokondrielle biomarkører.

Begrunnelse: Studier på mennesker og dyr tyder på at målretting av mitokondriell dysfunksjon kan være en viktig tilnærming for å bremse sykdomsprogresjonen ved ALS. Mitokondriell dysfunksjon kan sees i både in vitro og in vivo eksperimentelle ALS-modeller, kan forklare de karakteristiske Bunina-kroppene, et sentralt ALS-patologisk kjennetegn, og mitokondrielle abnormiteter er funnet i pasientobduksjoner. I cellemodeller av mitokondriell dysfunksjon har OAA vist seg å være cytobeskyttende. I tillegg er det bevis på at OAA, i prekliniske studier av Alzheimers sykdom, reduserer nevroinflammasjon, en annen mulig patologisk vei for ALS. En fase 2-studie av OAA i Alzheimers sykdom blir for tiden utført ved KUMC, men med en lavere dose enn det som er foreslått i denne ALS-studien. Vi er interessert i OAA som et potensielt terapeutisk middel ved ALS når det krysser blodhjernebarrieren, får tilgang til motoriske nevroner, aktiverer mitokondriell bioenergi, øker respirasjonskapasiteten og øker glykolysekapasiteten. Foreløpige data om OAA i en ALS-musemodell ved KUMC økte muskelstyrken sammenlignet med ubehandlede dyr.

Hypotese: OAA vil være nevrobeskyttende ved ALS ved å redusere mitokondrielt stress. Denne studien vil avgjøre om OAA er tolerabel og om den involverer mitokondrielle mål hos ALS-pasienter. Resultatet av denne studien vil føre til en større fase II-studie for ytterligere å vurdere sikkerheten og for å begynne å studere effekten av å bremse sykdomsprosessen. Denne korte 28-dagers studien er for kort til å studere effekt.

Spesifikt mål 1: Å bestemme sikkerhet og maksimal tolerert dose av OAA hos pasienter med ALS. For å oppnå dette målet vil vi gjennomføre en prospektiv 3 + 3 dose-eskalerende klinisk studie på opptil 24 klinisk sikre, sannsynlige eller laboratoriestøttede sannsynlige ALS-pasienter.

Delmål 1: Vi vil bestemme den farmakokinetiske profilen til OAA hos ALS-pasienter. Vi vil evaluere OAA-legemiddelnivåer i en prøve før dose, 1 time og 4 timer etter dosering.

Spesifikt mål 2: Å bestemme OAA-målengasjement. Vi vil evaluere et panel av mitokondrielle biomarkører, blodplate-TDP-43-nivåer og MR-spektroskopi av hjerneglutation, ved baseline og deretter ved slutten av behandlingen og sammenligne biomarkørnivåer til dose, for å evaluere mulig dose-respons-forhold i biomarkørene våre.

Fremtidig mål: Vårt mål er å bruke resultatene fra denne studien til å gjennomføre en større prospektiv placebokontrollert studie for å avgjøre om OAA tolereres godt og bremser sykdomsprogresjonen i ALS ved å bruke den maksimalt tolererte dosen som vil bli bestemt under denne nåværende studien

.