Az oxaloacetát vizsgálata ALS-ben (TOALS)

Áttekintés Ez egy biztonságossági és adagolási vizsgálat, amely az oxaloacetátot (OAA) vizsgálja amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) szenvedő betegeknél. Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy meghatározza azt a maximális dózist, amelyet egy személy elvisel. Azt is megtudjuk, hogy az OAA hogyan hat a mitokondriumokra ALS-ben szenvedő alanyokban. Ez egy 28 napos tanulmány, amelybe körülbelül 24 résztvevőt próbálunk bevonni. A résztvevők tudni fogják, hogy az OAA-n vannak.

Konkrét célok (hipotézis és célkitűzések)

A javaslat általános célja annak meghatározása, hogy a mitokondriális stressz csökkentése életképes kezelési stratégia-e az ALS számára. Ez a tanulmány meghatározza az OAA maximális tolerálható dózisát, és azt, hogy az OAA javítja-e a mitokondriális stressz biomarkereit. Az ALS egy progresszív, halálos kimenetelű neurodegeneratív rendellenesség, amelyet az agy és a gerincvelő motoros neuronjainak elvesztése okoz. A számos klinikai vizsgálat és az ALS, a riluzol és az edaravone, az egyetlen Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott ALS-gyógyszer, patogenezisének megértésében elért előrelépések ellenére az előbbi csak néhány hónappal meghosszabbítja az életet, az utóbbi pedig valószínűleg lelassítja a funkcionális hanyatlást. Ezért egyértelműen szükség van új kezelésekre az ALS kezelésére.

Bár ennek a motoros neuron-degenerációnak a pontos oka továbbra is bizonytalan, a lehetséges mechanizmusok közé tartozik a glutamát excitotoxicitás, a szabad gyökök által közvetített oxidatív citotoxicitás, az ideggyulladás, a mitokondriális diszfunkció, az autoimmun folyamatok, a fehérje aggregáció és a citoszkeletális rendellenességek. A mitokondriális diszfunkció különösen fontos szerepet játszhat az ALS neurodegenerációjában, ezt a megfigyelést mind az emberi, mind az állati modellvizsgálatok alátámasztják. A motoros neuron sejttestekben a citoplazmatikus zárványok (Bunina testek) jellegzetes patológiás ALS-lelete mitokondriumot tartalmazó autofág vakuolákat jelenthet. Az ALS mitokondriumok funkcionális vizsgálatairól is beszámoltak: az ALS alanyok motoros neuron szinaptikus terminálisaiban a kalciumszint emelkedett a helyi mitokondriumok számának növekedése ellenére, ami a mitokondriális kalcium megkötésének hibájára utal; megnövekedett komplex I aktivitást figyeltek meg családi ALS esetén; és csökkent citokróm-oxidáz aktivitást mutattak ki szórványos ALS-betegeknél. A mutáns SOD egérmodellben a mitokondriális diszfunkció bizonyítéka a motoros neuronok degenerációja előtt jelenik meg. Hasonló megfigyeléseket figyeltek meg az emberi sporadikus ALS-szövetekben. A TARDBP-ben és a C9ORF72-ben patogén mutációkkal rendelkező emberekben a mitokondriális funkcionalitás abnormális a perifériás fibroblasztokban. A dexpramipexol-vizsgálat ALS-ben, bár negatív, a mitokondriális ALS patogenezis elméletén alapul. Nyílt vizsgálatot végeztünk a razagilinról ALS-ben, és kimutattuk, hogy több vér mitokondriális biomarker is célba kapcsolódik. Befejeztünk egy 80 betegen végzett randomizált, kontrollált razagilin vizsgálatot ALS-ben, és ismét mértük a mitokondriális biomarkereket.

Indoklás: Humán és állatkísérletek azt sugallják, hogy a mitokondriális diszfunkció megcélzása fontos megközelítés lehet a betegség progressziójának lassításában ALS-ben. A mitokondriális diszfunkció mind in vitro, mind in vivo kísérleti ALS modellekben megfigyelhető, magyarázatot adhat a jellegzetes Bunina testekre, amelyek az ALS kulcsfontosságú patológiás jellemzői, és mitokondriális rendellenességeket találtak a betegek boncolásában. A mitokondriális diszfunkció sejtmodelljeiben az OAA citoprotektívnek bizonyult. Ezen túlmenően bizonyítékok vannak arra, hogy az Alzheimer-kórban végzett preklinikai vizsgálatokban az OAA csökkenti a neuroinflammációt, amely egy másik lehetséges ALS kóros folyamat. Az OAA 2. fázisú vizsgálata Alzheimer-kórban jelenleg zajlik a KUMC-ben, de az ebben az ALS-vizsgálatban javasoltnál alacsonyabb dózisban. Érdekelnek bennünket az OAA, mint potenciális terápiás szer az ALS-ben, mivel átjut a vér-agy gáton, hozzáfér a motoros neuronokhoz, aktiválja a mitokondriális bioenergetikát, növeli a légzési kapacitást és növeli a glikolízis kapacitását. Az OAA előzetes adatai egy ALS egérmodellben a KUMC-ben megnövelték az izomerőt a kezeletlen állatokhoz képest.

Hipotézis: Az OAA neuroprotektív lesz ALS-ben a mitokondriális stressz csökkentésével. Ez a vizsgálat azt fogja meghatározni, hogy az OAA tolerálható-e, és hogy mitokondriális célpontokat érint-e ALS-betegeknél. Ennek a vizsgálatnak az eredménye egy nagyobb, II. fázisú vizsgálathoz vezet a biztonság további felmérése és a betegség lelassításának hatékonyságának vizsgálata érdekében. Ez a rövid, 28 napos vizsgálat túl rövid a hatékonyság vizsgálatához.

1. specifikus cél: Az OAA biztonságosságának és maximálisan tolerálható dózisának meghatározása ALS-ben szenvedő betegeknél. E cél elérése érdekében prospektív, 3 + 3 dózissal emelt klinikai vizsgálatot végzünk legfeljebb 24 klinikailag meghatározott, valószínű vagy laboratóriumilag alátámasztott valószínű ALS-beteg bevonásával.

1. részcél: Meghatározzuk az OAA farmakokinetikai profilját ALS-betegekben. Az OAA gyógyszerszinteket az adagolás előtti mintában értékeljük, 1 órával és 4 órával az adagolás után.

2. konkrét cél: Az OAA célelkötelezettségének meghatározása. Kiértékeljük a mitokondriális biomarkereket, a vérlemezke TDP-43 szinteket és az agy glutation MR-spektroszkópiáját a kiinduláskor, majd a kezelés végén, és összehasonlítjuk a biomarker szinteket a dózissal, hogy értékeljük a lehetséges dózis-válasz összefüggést biomarkereinkben.

Jövőbeli cél: Célunk, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit felhasználjuk egy nagyobb prospektív, placebo-kontrollos vizsgálat elvégzésére annak megállapítására, hogy az OAA jól tolerálható-e, és lassítja-e a betegség progresszióját ALS-ben a jelenlegi vizsgálat során meghatározandó maximális tolerálható dózis alkalmazásával.

.