Zkouška oxaloacetátu u ALS (TOALS)

Přehled Toto je studie zaměřená na bezpečnost a dávkování oxaloacetátu (OAA) u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS). Tato studie se zaměří na stanovení maximální dávky, kterou může člověk tolerovat. Dozvíme se také, jak OAA ovlivňuje mitochondrie u subjektů s ALS. Toto je 28denní studie, do které se pokusíme zapsat přibližně 24 účastníků. Účastníci budou vědět, že jsou na OAA.

Konkrétní cíle (hypotéza a cíle)

Celkovým cílem tohoto návrhu je určit, zda snížení mitochondriálního stresu je životaschopnou léčebnou strategií pro ALS. Tato studie určí maximální tolerovanou dávku OAA a zda OAA zlepšuje biomarkery mitochondriálního stresu. ALS je progresivní fatální neurodegenerativní porucha způsobená ztrátou motorických neuronů v mozku a míše. Navzdory četným klinickým studiím a pokroku v chápání patogeneze ALS, riluzolu a edaravonu, jediného ALS schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), první prodlužuje život pouze o několik měsíců a druhý možná zpomaluje funkční pokles. Existuje tedy jasná potřeba nových způsobů léčby ALS.

Zatímco přesná základní příčina této degenerace motorických neuronů zůstává nejistá, kandidátní mechanismy zahrnují glutamátovou excitotoxicitu, oxidativní cytotoxicitu zprostředkovanou volnými radikály, neurozánět, mitochondriální dysfunkci, autoimunitní procesy, agregaci proteinů a cytoskeletální abnormality. Zejména mitochondriální dysfunkce může hrát kritickou roli v neurodegeneraci ALS, což je pozorování podpořené studiemi na lidských i zvířecích modelech. Charakteristický patologický ALS nález cytoplazmatických inkluzí (Bunina tělíska) v tělech buněk motorických neuronů může představovat autofagické vakuoly obsahující mitochondrie. Byly také hlášeny funkční studie mitochondrií ALS: bylo zjištěno, že hladiny vápníku v synaptických zakončeních motorických neuronů subjektů s ALS byly zvýšené navzdory zvýšenému počtu místních mitochondrií, což naznačuje poruchu mitochondriální sekvestrace vápníku; zvýšená aktivita komplexu I byla pozorována u familiární ALS; a snížená aktivita cytochromoxidázy byla prokázána u sporadických pacientů s ALS. V modelu mutantních myší SOD se před degenerací motorických neuronů objevují známky mitochondriální dysfunkce. Podobná pozorování byla zaznamenána v lidské sporadické tkáni ALS. U lidí s patogenními mutacemi v TARDBP a C9ORF72 je mitochondriální funkce v periferních fibroblastech abnormální. Studie dexpramipexolu u ALS, i když je negativní, je založena na teorii patogeneze mitochondriální ALS. Provedli jsme otevřenou studii rasagilinu u ALS a prokázali jsme cílové zapojení několika krevních mitochondriálních biomarkerů. Dokončili jsme randomizovanou kontrolovanou studii rasagilinu u 80 pacientů u ALS a znovu jsme měřili mitochondriální biomarkery.

Odůvodnění: Studie na lidech a zvířatech naznačují, že cílení na mitochondriální dysfunkci může být důležitým přístupem ke zpomalení progrese onemocnění u ALS. Mitochondriální dysfunkce může být pozorována v experimentálních modelech ALS in vitro i in vivo, může vysvětlovat charakteristická Bunina tělíska, klíčový patologický znak ALS, a mitochondriální abnormality se nacházejí při pitvách pacientů. V buněčných modelech mitochondriální dysfunkce se ukázalo, že OAA je cytoprotektivní. Kromě toho existují důkazy, že OAA v preklinických studiích u Alzheimerovy choroby snižuje neurozánět, další možnou patologickou dráhu ALS. Fáze 2 studie OAA u Alzheimerovy choroby se v současné době provádí v KUMC, ale v nižší dávce, než je navrženo v této studii ALS. Zajímá nás OAA jako potenciální terapeutické činidlo u ALS, protože prochází hematoencefalickou bariérou, zpřístupňuje motorické neurony, aktivuje mitochondriální bioenergetiku, zvyšuje kapacitu dýchání a zvyšuje kapacitu glykolýzy. Předběžná data OAA v ALS myším modelu na KUMC zvýšila svalovou sílu ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Hypotéza: OAA bude neuroprotektivní u ALS snížením mitochondriálního stresu. Tato studie určí, zda je OAA tolerovatelná a zda zapojuje mitochondriální cíle u pacientů s ALS. Výsledek této studie povede k rozsáhlejší studii fáze II k dalšímu posouzení bezpečnosti a zahájení studie účinnosti při zpomalování procesu onemocnění. Tato krátká 28denní studie je příliš krátká na studium účinnosti.

Specifický cíl 1: Stanovit bezpečnost a maximální tolerovanou dávku OAA u pacientů s ALS. K dosažení tohoto cíle provedeme prospektivní klinickou studii s 3 + 3 eskalujícími dávkami u až 24 klinicky definitivních, pravděpodobných nebo laboratorně podporovaných pravděpodobných pacientů s ALS.

Dílčí cíl 1: Stanovíme farmakokinetický profil OAA u pacientů s ALS. Hodnotíme hladiny léčiva OAA ve vzorku před podáním dávky 1 hodinu a 4 hodiny po podání dávky.

Specifický cíl 2: Určit cílové zapojení OAA. Vyhodnotíme panel mitochondriálních biomarkerů, hladiny TDP-43 krevních destiček a MR spektroskopii mozkového glutathionu na začátku léčby a poté na konci léčby a porovnáme hladiny biomarkerů s dávkou, abychom vyhodnotili možný vztah mezi dávkou a odezvou v našich biomarkerech.

Budoucí cíl: Naším cílem je použít výsledky z této studie k provedení větší prospektivní placebem kontrolované studie ke zjištění, zda je OAA dobře tolerována a zpomaluje progresi onemocnění u ALS pomocí maximální tolerované dávky, která bude stanovena během této současné studie.

.