ALS에서 Oxaloacetate의 시험 (TOALS)

개요 이것은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자의 옥살로아세테이트(OAA)를 살펴보는 안전성 및 용량 결정 연구입니다. 이 연구는 사람이 견딜 수 있는 최대 용량을 결정하는 것을 목표로 합니다. 또한 OAA가 ALS 환자의 미토콘드리아에 어떤 영향을 미치는지 알아볼 것입니다. 이것은 약 24명의 참가자를 등록하는 28일 간의 연구입니다. 참가자는 자신이 OAA에 가입되어 있음을 알게 됩니다.

특정 목표(가설 및 목표)

이 제안의 전반적인 목표는 미토콘드리아 스트레스를 줄이는 것이 ALS에 대한 실행 가능한 치료 전략인지를 결정하는 것입니다. 이 연구는 OAA의 최대 허용 용량과 OAA가 미토콘드리아 스트레스의 바이오마커를 개선하는지 여부를 결정할 것입니다. ALS는 뇌와 척수에서 운동 신경 세포의 손실로 인해 발생하는 진행성 치명적인 신경 퇴행성 장애입니다. 다수의 임상 시험과 ALS의 병인에 대한 이해의 발전에도 불구하고 식품의약국(FDA)에서 승인한 유일한 ALS 약물인 riluzole과 edaravone은 수명을 몇 개월 연장할 뿐이며 후자는 기능 저하를 늦출 수 있습니다. 따라서 ALS에 대한 새로운 치료법이 분명히 필요합니다.

이 운동 뉴런 변성의 정확한 근본적인 원인은 불확실하지만, 후보 메커니즘에는 글루타메이트 흥분 독성, 자유 라디칼 매개 산화 세포 독성, 신경 염증, 미토콘드리아 기능 장애, 자가 면역 과정, 단백질 응집 및 세포 골격 이상이 포함됩니다. 특히 미토콘드리아 기능 장애는 인간 및 동물 모델 연구 모두에서 지원되는 관찰인 ALS 신경퇴행에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 운동 뉴런 세포체에서 세포질 내포물(Bunina body)의 특징적인 병리학적 ALS 소견은 미토콘드리아 함유 자가포식 액포를 나타낼 수 있습니다. ALS 미토콘드리아의 기능적 연구도 보고되었습니다. ALS 피험자의 운동 뉴런 시냅스 말단의 칼슘 수치는 국소 미토콘드리아의 수가 증가했음에도 불구하고 상승한 것으로 밝혀졌으며, 이는 미토콘드리아 칼슘 격리의 결함을 시사합니다. 증가된 복합 I 활동은 가족성 ALS에서 나타났습니다. 감소된 시토크롬 산화효소 활성이 산발성 ALS 환자에서 나타났습니다. 돌연변이 SOD 마우스 모델에서 미토콘드리아 기능 장애의 증거는 운동 뉴런 변성 전에 나타납니다. 인간의 산발적 ALS 조직에서도 유사한 관찰이 기록되었습니다. TARDBP 및 C9ORF72에 병원성 돌연변이가 있는 인간에서 미토콘드리아 기능은 말초 섬유아세포에서 비정상입니다. ALS에 대한 덱스프라미펙솔 시험은 음성이지만 미토콘드리아 ALS 병인론에 근거합니다. 우리는 ALS에서 라사길린에 대한 공개 라벨 연구를 수행하고 여러 혈액 미토콘드리아 바이오마커의 표적 관여를 입증했습니다. 우리는 ALS에서 라사길린에 대한 80명의 환자 무작위 통제 시험을 완료했으며 다시 미토콘드리아 바이오마커를 측정했습니다.

근거: 인간 및 동물 연구는 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 삼는 것이 ALS에서 질병 진행을 늦추는 중요한 접근법일 수 있음을 시사합니다. 미토콘드리아 기능 장애는 시험관 내 및 생체 내 실험적 ALS 모델 모두에서 볼 수 있으며, 특징적인 Bunina 소체, 주요 ALS 병리학적 특징 및 미토콘드리아 이상이 환자 부검에서 발견되는 것을 설명할 수 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애의 세포 모델에서 OAA는 세포를 보호하는 것으로 나타났습니다. 또한, 알츠하이머병에 대한 전임상 연구에서 OAA가 또 다른 가능한 ALS 병리학적 경로인 신경염증을 감소시킨다는 증거가 있습니다. 알츠하이머병에 대한 OAA의 2상 시험이 현재 KUMC에서 수행되고 있지만 이 ALS 연구에서 제안된 것보다 낮은 용량으로 진행되고 있습니다. 우리는 OAA가 혈액 뇌 장벽을 통과하고, 운동 뉴런에 접근하고, 미토콘드리아 생체 에너지를 활성화하고, 호흡 능력을 증가시키고, 해당 능력을 증가시키기 때문에 ALS의 잠재적 치료제로서 OAA에 관심이 있습니다. KUMC의 ALS 마우스 모델에서 OAA의 예비 데이터는 처리되지 않은 동물에 비해 근력을 증가시켰습니다.

가설: OAA는 미토콘드리아 스트레스를 줄임으로써 ALS에서 신경보호적일 것입니다. 이 시험은 OAA가 견딜 수 있는지 여부와 ALS 환자의 미토콘드리아 표적에 관여하는지 여부를 결정할 것입니다. 이 시험의 결과는 안전성을 추가로 평가하고 질병 진행을 늦추는 효능을 연구하기 시작하는 대규모 2상 시험으로 이어질 것입니다. 이 짧은 28일 연구는 효능을 연구하기에는 너무 짧습니다.

특정 목표 1: ALS 환자에서 OAA의 안전성과 최대 허용 용량을 결정합니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 최대 24명의 임상적으로 확실하고 가능성이 있거나 실험실 지원 가능성이 있는 ALS 환자에서 전향적 3 + 3 용량 증량 임상 시험을 수행할 것입니다.

하위 목표 1: ALS 환자에서 OAA의 약동학 프로파일을 결정할 것입니다. 우리는 투약 후 1시간 및 4시간 후에 투약 전 샘플에서 OAA 약물 수준을 평가할 것입니다.

특정 목표 2: OAA 대상 참여를 결정합니다. 미토콘드리아 바이오마커 패널, 혈소판 TDP-43 수준 및 뇌 글루타티온의 MR 분광법을 기준선에서 평가하고 치료 종료 시 바이오마커 수준을 용량과 비교하여 바이오마커에서 가능한 용량-반응 관계를 평가할 것입니다.

향후 목표: 우리의 목표는 이 연구의 결과를 사용하여 OAA가 현재 연구 중에 결정될 최대 허용 용량을 사용하여 ALS에서 내약성이 우수하고 질병 진행을 늦추는지를 결정하기 위해 더 큰 전향적 위약 대조 시험을 수행하는 것입니다.

.