Próba szczawiooctanu w ALS (TOALS)

Przegląd Jest to badanie dotyczące bezpieczeństwa i ustalania dawki dotyczące szczawiooctanu (OAA) u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS). Badanie to będzie miało na celu określenie maksymalnej dawki, jaką dana osoba może tolerować. Dowiemy się również, jak OAA wpływa na mitochondria u osób z ALS. Jest to 28-dniowe badanie, w którym spróbujemy zarejestrować około 24 uczestników. Uczestnicy będą wiedzieć, że są na OAA.

Konkretne cele (hipoteza i cele)

Ogólnym celem tej propozycji jest ustalenie, czy zmniejszenie stresu mitochondrialnego jest realną strategią leczenia ALS. Badanie to określi maksymalną tolerowaną dawkę OAA i czy OAA poprawia biomarkery stresu mitochondrialnego. ALS jest postępującą, śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną utratą neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Pomimo wielu badań klinicznych i postępów w zrozumieniu patogenezy ALS, riluzolu i edarawonu, jedynych leków ALS zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA), pierwszy przedłuża życie tylko o kilka miesięcy, a drugi prawdopodobnie spowalnia spadek sprawności. Istnieje zatem wyraźna potrzeba opracowania nowych metod leczenia ALS.

Chociaż dokładna przyczyna degeneracji neuronu ruchowego pozostaje niepewna, kandydujące mechanizmy obejmują ekscytotoksyczność glutaminianu, cytotoksyczność oksydacyjną za pośrednictwem wolnych rodników, zapalenie nerwów, dysfunkcję mitochondriów, procesy autoimmunologiczne, agregację białek i nieprawidłowości cytoszkieletu. W szczególności dysfunkcja mitochondriów może odgrywać kluczową rolę w neurodegeneracji ALS, obserwacja poparta badaniami zarówno na ludziach, jak i na modelach zwierzęcych. Charakterystyczne patologiczne odkrycie ALS wtrąceń cytoplazmatycznych (ciał Bunina) w ciałach komórek neuronów ruchowych może reprezentować wakuole autofagiczne zawierające mitochondria. Doniesiono również o badaniach funkcjonalnych mitochondriów ALS: poziom wapnia w zakończeniach synaptycznych neuronów ruchowych pacjentów z ALS był podwyższony pomimo zwiększonej liczby lokalnych mitochondriów, co sugeruje defekt mitochondrialnej sekwestracji wapnia; w przypadku rodzinnego ALS zaobserwowano zwiększoną aktywność kompleksu I; a zmniejszoną aktywność oksydazy cytochromowej wykazano u sporadycznych pacjentów z ALS. W zmutowanym mysim modelu SOD dowody dysfunkcji mitochondriów pojawiają się przed degeneracją neuronu ruchowego. Podobne obserwacje odnotowano w ludzkiej sporadycznej tkance ALS. U ludzi z patogennymi mutacjami w TARDBP i C9ORF72 funkcjonalność mitochondriów jest nieprawidłowa w obwodowych fibroblastach. Badanie dekspramipeksolu w ALS, chociaż negatywne, opiera się na teorii patogenezy mitochondrialnego ALS. Przeprowadziliśmy otwarte badanie rasagiliny w ALS i wykazaliśmy docelowe zaangażowanie kilku biomarkerów mitochondrialnych krwi. Zakończyliśmy randomizowane, kontrolowane badanie rasagiliny u 80 pacjentów w ALS i ponownie zmierzyliśmy biomarkery mitochondrialne.

Uzasadnienie: Badania na ludziach i zwierzętach sugerują, że ukierunkowanie na dysfunkcję mitochondriów może być ważnym podejściem do spowolnienia postępu choroby w ALS. Dysfunkcję mitochondriów można zaobserwować zarówno w eksperymentalnych modelach ALS in vitro, jak i in vivo, co może wyjaśniać charakterystyczne ciałka Bunina, kluczową patologiczną cechę charakterystyczną ALS, a nieprawidłowości mitochondrialne stwierdza się w sekcjach zwłok pacjentów. W modelach komórkowych dysfunkcji mitochondriów wykazano, że OAA działa cytoochronnie. Ponadto istnieją dowody na to, że OAA, w badaniach przedklinicznych nad chorobą Alzheimera, zmniejsza zapalenie nerwów, kolejny możliwy szlak patologiczny ALS. Badanie fazy 2 OAA w chorobie Alzheimera jest obecnie prowadzone w KUMC, ale w dawce niższej niż proponowana w tym badaniu ALS. Jesteśmy zainteresowani OAA jako potencjalnym środkiem terapeutycznym w ALS, ponieważ przekracza barierę krew-mózg, uzyskuje dostęp do neuronów ruchowych, aktywuje bioenergetykę mitochondriów, zwiększa wydolność oddechową i zwiększa zdolność glikolizy. Wstępne dane dotyczące OAA w modelu myszy z ALS w KUMC zwiększyły siłę mięśni w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi.

Hipoteza: OAA będzie działać neuroprotekcyjnie w ALS poprzez zmniejszanie stresu mitochondrialnego. Ta próba określi, czy OAA jest tolerowana i czy angażuje cele mitochondrialne u pacjentów z ALS. Wynik tego badania doprowadzi do większego badania fazy II w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i rozpoczęcia badania skuteczności w spowalnianiu procesu chorobowego. To krótkie 28-dniowe badanie jest zbyt krótkie, aby zbadać skuteczność.

Cel szczegółowy 1: Określenie bezpieczeństwa i maksymalnej tolerowanej dawki OAA u pacjentów z ALS. Aby osiągnąć ten cel, przeprowadzimy prospektywne badanie kliniczne z eskalacją dawki 3 + 3 na maksymalnie 24 klinicznie określonych, prawdopodobnych lub potwierdzonych laboratoryjnie prawdopodobnych pacjentach z ALS.

Cel cząstkowy 1: Określenie profilu farmakokinetycznego OAA u pacjentów z ALS. Ocenimy poziomy leku OAA w próbce przed podaniem dawki, 1 godzinę i 4 godziny po podaniu.

Cel szczegółowy 2: Określenie docelowego zaangażowania OAA. Ocenimy panel biomarkerów mitochondrialnych, poziomy TDP-43 w płytkach krwi i spektroskopię MR glutationu w mózgu, na początku leczenia, a następnie na końcu leczenia i porównamy poziomy biomarkerów z dawką, aby ocenić możliwą zależność dawka-odpowiedź w naszych biomarkerach.

Cel na przyszłość: Naszym celem jest wykorzystanie wyników tego badania do przeprowadzenia większego prospektywnego badania kontrolowanego placebo w celu ustalenia, czy OAA jest dobrze tolerowana i spowalnia postęp choroby w ALS przy użyciu maksymalnej tolerowanej dawki, która zostanie określona podczas obecnego badania

.