BLAST MRD AML-1: 急性骨髄性白血病の測定可能な残存病変を標的とするために標準治療に追加された PD-1 の遮断 1- 急性骨髄性白血病患者の前線治療としての抗 PD-1 ペムブロリズマブと強化化学療法の併用の無作為化第 2 相試験骨髄性白血病

包含基準:

• -新たに診断され、病理学的に確認されたAMLで、骨髄吸引液および/または生検および/または >= 20%の骨髄芽球を伴う末梢血によって確認された。 -骨髄生検、または吸引物または末梢血 同意に署名する3週間前までに取得されたものは、資格目的でAML診断を確認する目的で許可されます。 二次性AML（以前の骨髄異形成症候群[MDS] / AML、治療関連[t]-AMLから発生したもの）も許可されます。 骨髄増殖性腫瘍 (MPN)、MPN/MDS 重複 (慢性骨髄単球性白血病 [CMML] を含む)、または別の悪性腫瘍に起因する AML は許可されません。 注1：患者は、吸引または生検で骨髄への関与の証拠を持っている必要があります。 髄外疾患のみで骨髄病変のない患者は除外されます。 注 2: スクリーニング時およびその後のすべての必要な時点で中心血流評価のために吸引物を採取するためにあらゆる努力を払う必要があります。骨髄 (BM) を採取するたびに末梢血 (PB) を採取する必要があります。 注 3: 一部の AML 患者は、診断後すぐに治療を開始する必要があり、一部のセンターでは完全な中期核型の結果が得られるまでに 2 ～ 3 週間かかる場合があります。 この問題が研究の妨げになることや、治療を迅速に開始する必要がある患者の治療開始を遅らせることを避けるために、核型および/または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) の結果 (および FLT3 の結果) の使用を許可します。 ) 適格性と層別化の目的で同意に署名する 3 週間前までに取得された血液または骨髄からのサンプル。 いずれにせよ、コア結合因子 (CBF) 異常の存在が必要な層別化因子であるため、ランダム化の時点で CBF 異常が存在するかどうかは、FISH または核型の結果によって示されるはずです。

• 年齢 > = 18 かつ =< 75 歳

  • 18 歳未満の患者におけるペムブロリズマブ (MK-3475) の使用に関する投与量または AE データは現在利用できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児臨床試験の対象となります。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< -2
• 患者は、担当医の判断により、集中的な「7+3」導入化学療法を受ける資格がある必要があります。
• 低メチル化剤 (HMA)、レナリドミド、赤血球生成刺激剤 (ESA)、および成長因子の以前の使用は、以前の MDS の治療に使用される場合に許可されます。 AMLは、以下に概説する場合を除いて、以前に未治療でなければなりません（ヒドロキシ尿素、またはトレチノイン[ATRA]、または白血球除去）。 注: 中枢神経系 (CNS) の関与を除外するために腰椎穿刺が行われる場合は、スクリーニング中またはスクリーニング前に予防的髄腔内療法を 1 回行うことができます。
• ヒドロキシ尿素/白血球搬出療法は、白血球増加症の制御のために許可されていますが、ヒドロキシ尿素は化学療法開始の前日に中止する必要があります

• クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) または測定または計算されたクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 60 mL/分 クレアチニンレベルの患者の場合 > 1.5 x 施設の ULN (7+3 の初日から 3 日以内) )

  • クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。
  • クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。
• -総ビリルビン = < 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベルの患者の ULN > 1.5 x ULN (7+3 の初日から 3 日以内)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3 x ULN OR = < 5 x ULN 肝転移のある患者 (3 日以内) 7+3の初日まで）
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 x ULN PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、患者が抗凝固療法を受けていない限り（ 7+3 の初日）
• 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けていない場合 (7+3 の初日から 3 日以内)

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の既往歴のある患者は、次の資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは抗レトロウイルス療法で安定している必要があり、HIVの観点から健康でなければなりません
  • 患者の HIV ウイルス負荷は検出不能でなければなりません
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既知の病歴を持つ患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です。 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• 大手術を受けた患者は、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス2B以上でなければなりません

• 出産の可能性のある女性患者は、7+3 治療の初回投与を受ける前の 72 時間以内に、尿または血清の妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 妊娠可能な女性とは、性的指向や卵管結紮を受けているかどうかに関係なく、次の基準を満たすすべての女性です。1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)。 -出産の可能性のある女性患者は、治験薬の最終投与から120日後までの治験の過程で、適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。これは、研究療法の最初の投与から開始して、研究療法の最後の投与の120日後までです

  • 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、患者にとって望ましい避妊法である場合には許容されます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍を有する患者。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。 以下の前治療は許可されていません：

  • -以前の治療のためにアントラサイクリンを投与された患者、関係のない、治癒的に治療された悪性腫瘍は、研究で7 + 3化学療法を受ける能力を制限します
  • -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2、以前の、関連のない、治癒的に治療された悪性腫瘍、研究への登録の最後の3か月以内
  • -4週間以内の抗がんモノクローナル抗体（mAb）、以前の、関連のない、治癒的に治療された悪性腫瘍、研究登録前、または回復していない（ベースラインまたは= <グレード1として定義された回復）による有害事象（AE）から4週間以上前に投与された薬剤
  • -研究登録前の4週間以内の実験的治療
• -化学療法（ヒドロキシ尿素およびすべてのトランスレチノイン酸[ATRA]は許可されているが導入療法開始の前日に中止する必要がある場合を除く）、標的小分子療法（イマチニブ、ダサチニブ、またはニロチニブを除く）、または治癒- -4週間以内の意図的な放射線療法（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）、以前に治癒的に治療された悪性腫瘍、研究に入る前
• -150 mg/m^2 を超えないダウノルビシンまたは同等の以前のアントラサイクリンを投与された患者 研究で 7 + 3 の化学療法を受ける能力を制限する以前の、無関係の治癒的に治療された悪性腫瘍の治療
• -心エコー図または放射性核種心室図スキャン（MUGA）スキャンで決定された心臓駆出率が50％未満の患者。

• -その他のアクティブな原発性悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がん以外）治療を必要とするか、予想される生存期間を2年未満に制限する

  • 注: 以前に悪性腫瘍の病歴がある場合は、他の特定の治療を受けていてはなりません (がんのホルモン療法以外)。

• FLT3変異AML患者

  • FLT3-ITD または TKD 変異は、骨髄または末梢のいずれかからのポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) または次世代シーケンシングにより、野生型対立遺伝子に対する変異体の比率が >= 0.05 またはバリアント対立遺伝子の割合が >= 5% の変異として定義されます。血液
  • 注 1: 臨床検査改善法 (CLIA ) 認定試験所。 注 2: 患者は、年齢 (65 歳未満 (vs) 65 歳以上)、FISH または核型によるコア結合異常の存在 (はい/いいえ)、および以前/先行MDS (はい/いいえ)

• -以前の抗がん療法によるAEから回復していない患者（つまり、ベースラインに戻っていないか、グレード1以上の残留毒性がある）=<グレード2の神経障害と脱毛症を除く

  • 注: 参加者は、すべての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非中枢神経系 (CNS) 疾患に対する緩和放射線療法 (= < 2 週間の放射線療法) には、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
• -現在参加していて治験療法を受けている患者、または治験薬の治験に参加していて治験療法を受けた患者、または最初の投与から4週間以内に治験機器を使用した患者 治療は不適格です
• -MK-3475（ペムブロリズマブ）またはその賦形剤、またはこの研究で使用された他の薬剤に対する過敏症の病歴

• コルチコステロイドの現在の使用

  • 例外：血液以外の病状（慢性副腎不全など）の治療に使用される低用量のステロイド（プレドニゾン 10 mg 未満または他のステロイドと同等の用量）の使用は許可されています。
• -以前に同種移植を受けた患者
• -適切な抑制療法を受けていないB型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義される）の既知の病歴を持つ患者
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の病歴または現在の証拠を持つ患者、試験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では
• -研究登録前に既知の活動性CNS疾患および/または癌性髄膜炎の患者。 研究者の判断による脳脊髄液（CSF）の評価。 予防的髄腔内化学療法の最大1回の投与は、CNS関与の臨床的疑いがない限り、研究への登録を必要としない研究への登録前に許可されます。 ただし、何らかの理由で CSF 評価が実施された場合、CSF に活動性白血病の証拠があってはなりません。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（プロトコル治療の最初の投与前に少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻っていません）、脳の新規または拡大の証拠がないプロトコル治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• -過去2年間に全身治療を必要とした甲状腺機能低下症および白斑の患者を除く活動性自己免疫疾患の患者（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• -ステロイドまたは現在の肺炎の使用を必要とする非感染性肺炎の既知の病歴を持つ患者
• -全身療法を必要とする活動性感染症の患者
• 活動性結核（結核菌）の既往歴のある患者
• コントロールされていない合併症のある患者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• MK-3475（ペムブロリズマブ）は催奇形性または流産作用の可能性があるヒト化抗体であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 MK-3475（ペムブロリズマブ）による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がMK-3475（ペムブロリズマブ）で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります

• -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種した患者

  • 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、一般に不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -免疫抑制療法または他の薬理学的治療を必要とする活動性溶血性貧血。 クームス試験が陽性であるが溶血の証拠がない患者は、参加から除外されません
• 臨床的に重要な播種性血管内凝固症候群（DIC）の患者で、輸血を含む支持療法で管理できない患者は、担当医によって評価され、研究から除外されます
• -骨髄の関与のない患者は除外されます（つまり、髄外疾患のみの患者）
• -急性前骨髄球性白血病の患者は除外されます