BLAST MRD AML-1: Bloqueo de PD-1 agregado a la terapia estándar para atacar la enfermedad residual medible en la leucemia mieloide aguda 1: un estudio aleatorizado de fase 2 de pembrolizumab anti-PD-1 en combinación con quimioterapia intensiva como terapia de primera línea en pacientes con leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide

Criterios de inclusión:

• LMA recién diagnosticada y confirmada patológicamente, confirmada por un aspirado y/o biopsia de médula ósea y/o sangre periférica con >= 20 % de blastos mieloides. La biopsia de médula ósea, el aspirado o la sangre periférica que se obtuvieron hasta 3 semanas antes de firmar el consentimiento están permitidas con el fin de confirmar el diagnóstico de AML para fines de elegibilidad. También se permite la AML secundaria (que surge de un síndrome mielodisplásico [MDS]/AML previo, [t]-AML relacionado con la terapia). NO se permite la AML que surja de neoplasias mieloproliferativas (MPN), superposición de MPN/MDS (incluida la leucemia mielomonocítica crónica [CMML]) u otra neoplasia maligna. Nota 1: Los pacientes deben tener evidencia de afectación de la médula ósea en el aspirado o la biopsia. Se excluirán los pacientes con enfermedad extramedular únicamente y sin afectación de la médula ósea. Nota 2: Se debe hacer todo lo posible para obtener un aspirado para la evaluación del flujo central en la selección y todos los puntos de tiempo requeridos posteriores, pero en los casos en que no se pueda recolectar un aspirado, incluidos los grifos secos, no se excluirá al paciente y se realizarán evaluaciones. en sangre periférica (PB) que debe recolectarse cada vez que se recolecta médula ósea (MO). Nota 3: Algunos pacientes con AML requieren el inicio de la terapia rápidamente después del diagnóstico, y los resultados del cariotipo en metafase completo en algunos centros pueden demorar de 2 a 3 semanas. Para evitar que este problema sea un impedimento para la acumulación de estudios o para causar retrasos en el inicio de la terapia en pacientes que necesitan un inicio rápido de la terapia, permitimos el uso de resultados de cariotipo y/o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (así como resultados de FLT3). ) en muestras de sangre o médula obtenidas hasta 3 semanas antes de firmar el consentimiento para fines de elegibilidad y estratificación. En cualquier caso, los resultados de FISH o cariotipo deben mostrar si las anomalías del CBF están presentes en el momento de la aleatorización, ya que la presencia de anomalías del factor de unión central (CBF) es un factor de estratificación necesario.

• Edad > = 18 y =< 75 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o EA disponibles sobre el uso de pembrolizumab (MK-3475) en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< -2
• El paciente debe ser elegible para recibir quimioterapia de inducción intensiva "7+3" según lo juzgue el médico tratante.
• Se permite el uso previo de agentes hipometilantes (HMA), lenalidomida, agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) y factores de crecimiento si se usan para tratar SMD previos. La AML debe no haber sido tratada previamente, excepto como se describe a continuación (hidroxiurea, tretinoína [ATRA] o leucaféresis). Nota: Se permite una dosis de terapia intratecal profiláctica durante o antes de la selección si se realiza una punción lumbar para descartar la participación del sistema nervioso central (SNC).
• Se permitió la hidroxiurea/leucaféresis para el control de la hiperleucocitosis, pero la hidroxiurea debe suspenderse el día anterior al inicio de la quimioterapia.

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de los 3 días anteriores al primer día de 7+3 )

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
  • La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN o bilirrubina directa =< ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 3 días anteriores al primer día de 7+3)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN O =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (dentro de los 3 días anteriores al primer día de 7+3)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 3 días previos a la primer día de 7+3)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 3 días anteriores al primer día de 7+3)

• Los pacientes con antecedentes conocidos de ser positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Los pacientes deben tener una carga viral del VIH indetectable
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes intervenidos de cirugía mayor deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento 7+3. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores). Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • NOTA: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes con una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ. No se permite el tratamiento previo con lo siguiente:

  • Pacientes que han recibido antraciclinas para el tratamiento de una neoplasia maligna previa, no relacionada y tratada de forma curativa que limitaría su capacidad para recibir tratamiento de quimioterapia 7 + 3 en el estudio
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, para una neoplasia maligna anterior, no relacionada y tratada de forma curativa, en los últimos 3 meses desde la inscripción en el estudio
  • Anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer dentro de las 4 semanas, para una neoplasia maligna anterior, no relacionada, tratada curativamente, antes del registro del estudio o no se han recuperado (recuperación definida como línea de base o =< grado 1) de eventos adversos (EA) debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
  • Tratamiento experimental dentro de las 4 semanas anteriores al registro del estudio
• Pacientes que han recibido quimioterapia (excepto hidroxiurea y todo el ácido transretinoico [ATRA] que están permitidos pero deben suspenderse el día antes de que comience la terapia de inducción), terapia de molécula pequeña dirigida (aparte de imatinib, dasatinib o nilotinib) o tratamiento curativo- radioterapia intencional dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), para una neoplasia maligna previamente tratada de forma curativa, antes de ingresar al estudio
• Pacientes que hayan recibido antes antraciclinas que no superen los 150 mg/m^2 de daunorrubicina o equivalente para el tratamiento de una neoplasia maligna anterior, no relacionada y tratada de forma curativa que limitaría su capacidad para recibir tratamiento de quimioterapia 7 + 3 en el estudio
• Pacientes con una fracción de eyección cardíaca inferior al 50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración por ventriculograma con radionúclidos (MUGA).

• Otras neoplasias malignas primarias activas (que no sean cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino) que requieran tratamiento o limiten la supervivencia esperada a = < 2 años

  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal para su cáncer)

• Pacientes que tienen LMA con mutación FLT3

  • Las mutaciones FLT3-ITD o TKD se definen como una mutación con una proporción de alelo mutante a tipo salvaje >= 0,05 o una fracción de alelo variante de >= 5 % por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación de la médula ósea o de la sangre periférica. sangre
  • Nota 1: Los resultados de FLT3, cariotipo o FISH de médula ósea o sangre periférica que se realizaron hasta 3 semanas antes del inicio de la terapia de prueba son aceptables para la determinación de elegibilidad o la estratificación de la terapia siempre que se realicen en una Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA). ) laboratorio certificado. Nota 2: Los pacientes se estratifican según la edad (menores de 65 versus (vs) 65 años o más), la presencia de anomalías en la unión del núcleo por FISH o cariotipo (sí/no) y por tener t-AML o AML que surge de antecedentes/ antecedente de SMD (sí/no)

• Pacientes que no se han recuperado de EA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, no han regresado a la línea de base o tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de = < grado 2 neuropatía y alopecia

  • NOTA: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Los pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o que han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o usaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento no son elegibles
• Antecedentes de hipersensibilidad a MK-3475 (pembrolizumab) o cualquiera de sus excipientes, u otros agentes utilizados en este estudio

• Uso actual de corticoides

  • EXCEPCIÓN: Se permiten dosis bajas de esteroides (< 10 mg de prednisona o dosis equivalente de otro esteroide) utilizadas para el tratamiento de afecciones médicas no hematológicas (p. ej., insuficiencia suprarrenal crónica).
• Pacientes que se sometieron a un trasplante alogénico previo
• Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como reactivo al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) que no reciben la terapia de supresión adecuada
• Paciente con antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante
• Paciente con enfermedad del SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa antes de la inscripción en el estudio. Valoración del líquido cefalorraquídeo (LCR) según criterio del investigador. Se permite hasta una dosis de quimioterapia intratecal profiláctica antes de la inscripción en el estudio. No se requiere para inscribirse en el estudio a menos que haya sospecha clínica de compromiso del SNC. Sin embargo, si la evaluación del LCR se realiza por cualquier motivo, no debe haber evidencia de leucemia activa en el LCR. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del protocolo y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del protocolo. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa excepto pacientes con hipotiroidismo y vitíligo que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Pacientes con antecedentes conocidos de neumonitis no infecciosa que requirió el uso de esteroides o neumonitis actual
• Pacientes con infección activa que requieren tratamiento sistémico
• Pacientes con antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus tuberculosis)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-3475 (pembrolizumab) es un anticuerpo humanizado con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-3475 (pembrolizumab), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-3475 (pembrolizumab). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

• Paciente que recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio

  • NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Anemia hemolítica activa que requiere terapia inmunosupresora u otro tratamiento farmacológico. Los pacientes que tienen una prueba de Coombs positiva pero sin evidencia de hemólisis NO están excluidos de la participación.
• Se excluirá del estudio a los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID) clínicamente significativa, que no se pueda tratar con atención de apoyo, incluidas transfusiones, según lo evalúe el médico tratante.
• Se excluirán los pacientes sin afectación de la médula ósea (es decir, aquellos con enfermedad extramedular solamente)
• Se excluirán los pacientes con leucemia promielocítica aguda.