BLAST MRD AML-1: Blokade af PD-1 tilføjet til standardterapi for at målrette målbar restsygdom ved akut myeloid leukæmi 1 - Et randomiseret fase 2-studie af anti-PD-1 Pembrolizumab i kombination med intensiv kemoterapi som frontlinjeterapi hos patienter med akut Myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret og patologisk bekræftet AML, bekræftet af et knoglemarvsaspirat og/eller biopsi og/eller perifert blod med >= 20 % myeloide blaster. Knoglemarvsbiopsi eller aspirat eller perifert blod, der blev opnået op til 3 uger før underskrivelse af samtykke, er tilladt med det formål at bekræfte AML-diagnose af berettigelseshensyn. Sekundær AML (som stammer fra tidligere myelodysplastisk syndrom [MDS]/AML, terapirelateret [t]-AML) er også tilladt. AML, der opstår fra myeloproliferative neoplasmer (MPN), MPN/MDS-overlapning (inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi [CMML]) eller anden malignitet er IKKE tilladt. Note 1: Patienter skal have bevis for knoglemarvsinvolvering ved aspiration eller biopsi. Patienter med kun ekstramedullær sygdom og ingen knoglemarvspåvirkning vil blive udelukket. Note 2: Der bør gøres alt for at få et aspirat til central flowvurdering ved screening og alle efterfølgende påkrævede tidspunkter, men i tilfælde hvor et aspirat ikke kan indsamles - inklusive tørre haner - vil patienten ikke blive udelukket, og vurderinger vil blive udført på perifert blod (PB), som skal opsamles hver gang, der opsamles knoglemarv (BM). Note 3: Nogle patienter med AML kræver påbegyndelse af behandling hurtigt efter diagnosen, og fulde metafasekaryotyperesultater i nogle centre kan tage 2-3 uger før resultatet. For at undgå, at dette problem er en hindring for tilløb til undersøgelse eller for at forårsage forsinkelser i initiering af terapi hos patienter, der har brug for hurtig initiering af terapi, tillader vi brug af karyotype og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) resultater (såvel som FLT3 resultater) ) på prøver fra blod eller marv, der blev opnået op til 3 uger før underskrivelse af samtykke med henblik på berettigelse og stratificering. Under alle omstændigheder bør resultater fra FISH eller karyotype vise, om CBF-abnormiteter er til stede på tidspunktet for randomisering, da tilstedeværelsen af ​​core-binding factor (CBF) abnormiteter er en påkrævet stratifikationsfaktor.

• Alder > = 18 og =< 75 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller AE-data vedrørende brugen af ​​pembrolizumab (MK-3475) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< -2
• Patienten skal være berettiget til at modtage intensiv "7+3" induktionskemoterapi som vurderet af den behandlende læge
• Forudgående brug af hypomethylerende midler (HMA), lenalidomid, erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) og vækstfaktorer er tilladt, hvis de bruges til at behandle tidligere MDS. AML skal være tidligere ubehandlet undtagen som beskrevet nedenfor (hydroxyurinstof eller tretinoin [ATRA] eller leukaferese). Bemærk: Én dosis profylaktisk intratekal behandling er tilladt under eller før screening, hvis der udføres en lumbalpunktur for at udelukke involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Hydroxyurea/leukaferese tilladt til kontrol af hyperleukocytose, men hydroxyurinstof skal seponeres dagen før start af kemoterapi

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 3 dage før den første dag af 7+3) )

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (inden for 3 dage før den første dag af 7+3)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser (inden for 3 dage tidligere) til den første dag af 7+3)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 3 dage før første dag af 7+3)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 3 dage før den første dag af 7+3)

• Patienter med en kendt historie for at være positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • Patienter skal have en uopdagelig HIV-virusmængde
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter, der har gennemgået større operationer, skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af 7+3 behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

  • BEMÆRK: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft. Forudgående behandling med følgende er ikke tilladt:

  • Patienter, der har modtaget antracykliner til behandling af en tidligere, ikke-relateret, kurativt behandlet malignitet, som ville begrænse deres evne til at modtage 7 + 3 kemoterapibehandling i undersøgelsen
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2, for en tidligere, ikke-relateret, kurativt behandlet malignitet inden for de sidste 3 måneder efter optagelse i undersøgelsen
  • Anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger, for en tidligere, ikke-relateret, kurativt behandlet malignitet, før studieregistrering eller ikke er kommet sig (restitution defineret som baseline eller =< grad 1) fra bivirkninger (AE'er) pga. midler administreret mere end 4 uger tidligere
  • Eksperimentel behandling inden for 4 uger før studieregistrering
• Patienter, der har fået kemoterapi (undtagen hydroxyurinstof og al transretinsyre [ATRA], som er tilladt, men som skal stoppes dagen før induktionsterapi starter), målrettet behandling med små molekyler (bortset fra imatinib, dasatinib eller nilotinib) eller helbredende- intens strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), for en tidligere kurativt behandlet malignitet, før man går ind i undersøgelsen
• Patienter, der tidligere har modtaget antracykliner, må ikke overstige 150 mg/m^2 daunorubicin eller tilsvarende til behandling af en tidligere, ikke-relateret, helbredende behandlet malignitet, som ville begrænse deres evne til at modtage 7 + 3 kemoterapibehandling på undersøgelsen
• Patienter med en kardial ejektionsfraktion på mindre end 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller radionuklid ventrikulogram scanning (MUGA).

• Anden aktiv primær malignitet (bortset fra ikke-melanomatøs hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen), der kræver behandling eller begrænser forventet overlevelse til =< 2 år

  • BEMÆRK: Hvis der er en historie med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling (ud over hormonbehandling for deres kræft)

• Patienter, der har FLT3-muteret AML

  • FLT3-ITD- eller TKD-mutationer er defineret som en mutation med et forhold mellem mutant og vildtype-allel >= 0,05 eller variant allelfraktion på >= 5 % ved polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventering fra enten knoglemarv eller perifer blod
  • Note 1: FLT3-, karyotype- eller FISH-resultater fra knoglemarv eller perifert blod, der blev udført op til 3 uger før påbegyndelse af forsøgsterapi, er acceptable til bestemmelse af egnethed eller terapistratificering, så længe de udføres i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ) certificeret laboratorium. Note 2: Patienter er stratificeret baseret på alder (yngre end 65 vers (vs.) 65 og ældre), tilstedeværelse af kernebindingsabnormaliteter efter FISH eller karyotype (ja/nej) og ved at have t-AML eller AML, der stammer fra tidligere/ forudgående MDS (ja/nej)

• Patienter, der ikke er kommet sig efter AE'er på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. ikke er vendt tilbage til baseline eller har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af =< grad 2 neuropati og alopeci

  • BEMÆRK: Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis behandling, er ikke kvalificerede
• Anamnese med overfølsomhed over for MK-3475 (pembrolizumab) eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller andre midler anvendt i denne undersøgelse

• Nuværende brug af kortikosteroider

  • UNDTAGELSE: Lave doser af steroider (< 10 mg prednison eller tilsvarende dosis af andet steroid), der anvendes til behandling af ikke-hæmatologisk medicinsk tilstand (f.eks. kronisk binyrebarkinsufficiens) er tilladt
• Patienter, der tidligere har gennemgået allogen transplantation
• Patienter med en kendt anamnese med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt), som ikke er i passende suppressiv behandling
• Patient med en anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Patient med kendt aktiv CNS-sygdom og/eller karcinomatøs meningitis før studieindskrivning. Vurdering af cerebral spinalvæske (CSF) i henhold til efterforskerens vurdering. Op til én dosis profylaktisk intratekal kemoterapi er tilladt forud for studieindskrivning er ikke påkrævet for at tilmelde sig studiet, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering. Men hvis CSF-vurdering udføres af en eller anden grund, bør der ikke være tegn på aktiv leukæmi i CSF. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af protokolbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før protokolbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom med undtagelse af patienter med hypothyroidisme og vitiligo, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Patienter med en kendt anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede brug af steroider eller aktuel pneumonitis
• Patienter med aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Patienter med en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MK-3475 (pembrolizumab) er humaniseret antistof med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-3475 (pembrolizumab), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-3475 (pembrolizumab). Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse

• Patient, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi

  • BEMÆRK: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Aktiv hæmolytisk anæmi, der kræver immunsuppressiv terapi eller anden farmakologisk behandling. Patienter, der har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hæmolyse, er IKKE udelukket fra deltagelse
• Patienter med klinisk signifikant dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), som ikke kan håndteres med understøttende behandling, herunder transfusioner, som vurderet af behandlende læge, vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Patienter uden knoglemarvsinvolvering vil blive udelukket (dvs. dem med kun ekstramedullær sygdom)
• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi vil blive udelukket