BLAST MRD AML-1：在标准疗法中加入 PD-1 阻断以靶向急性髓系白血病中可测量的残留病灶 1-抗 PD-1 派姆单抗联合强化化疗作为急性髓性白血病患者一线治疗的随机 2 期研究骨髓性白血病

纳入标准：

• 新诊断和病理证实的 AML，通过骨髓抽吸和/或活组织检查和/或外周血证实有 >= 20% 的成髓细胞。 允许在签署同意书前 3 周内获得的骨髓活检或抽吸物或外周血用于确认 AML 诊断是否符合资格。 继发性 AML（由既往骨髓增生异常综合征 [MDS]/AML、治疗相关 [t]-AML 引起）也是允许的。 不允许由骨髓增生性肿瘤 (MPN)、MPN/MDS 重叠（包括慢性粒单核细胞白血病 [CMML]）或其他恶性肿瘤引起的 AML。 注 1：患者必须有骨髓受累的抽吸或活检证据。 只有髓外疾病而没有骨髓受累的患者将被排除在外。 注 2：应尽一切努力在筛查和所有后续所需时间点获得用于中央血流评估的抽吸物，但在无法收集抽吸物（包括干抽）的情况下，患者不会被排除在外并会进行评估每次采集骨髓 (BM) 时都应采集外周血 (PB)。 注3：一些AML患者在诊断后需要迅速开始治疗，在一些中心可能需要2-3周才能得到完整的中期核型结果。 为了避免这个问题成为研究的障碍或导致需要快速开始治疗的患者开始治疗的延迟，我们允许使用核型和/或荧光原位杂交 (FISH) 结果（以及 FLT3 结果) 在签署同意书之前 3 周内获得的血液或骨髓样本，用于资格和分层。 在任何情况下，FISH 或核型分析的结果都应显示随机化时是否存在 CBF 异常，因为存在核心结合因子 (CBF) 异常是必需的分层因素。

• 年龄 > = 18 岁且 =< 75 岁

  • 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用派姆单抗 (MK-3475) 的剂量或 AE 数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< -2
• 经治疗医师判断，患者必须符合接受强化“7+3”诱导化疗的条件
• 如果用于治疗先前的 MDS，则允许先前使用低甲基化剂 (HMA)、来那度胺、红细胞生成刺激剂 (ESA) 和生长因子。 AML 之前必须未经治疗，但以下概述除外（羟基脲或维甲酸 [ATRA] 或白细胞去除术）。 注意：如果进行腰椎穿刺以排除中枢神经系统 (CNS) 受累，则允许在筛查期间或筛查之前进行一剂预防性鞘内注射治疗。
• 羟基脲/白细胞去除术可控制白细胞增多症，但必须在化疗开始前一天停用羟基脲

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者（在 7+3 的第一天之前的 3 天内） )

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
  • 肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者（7+3 第一天之前的 3 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN 或 =< 5 x ULN 对于肝转移患者（术前 3 天内）到 7+3 的第一天）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在使用前 3 天内） 7+3的第一天）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在 7+3 的第一天之前的 3 天内）

• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性病史的患者如果符合以下资格要求，则可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的
  • 患者必须检测不到 HIV 病毒载量
• 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 接受过大手术的患者在开始治疗前必须从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别

• 有生育能力的女性患者在接受首剂 7+3 治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 有生育能力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向或是否接受过输卵管结扎术： 1) 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。 有生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 有育龄女性伴侣的男性患者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到研究治疗的最后一剂后 120 天

  • 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 已知患有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的患者。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。 不允许预先接受以下治疗：

  • 接受过蒽环类药物治疗既往的、无关的、已治愈的恶性肿瘤的患者，这将限制他们在研究中接受 7 + 3 化疗的能力
  • 抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2，用于先前的、无关的、治愈性治疗的恶性肿瘤，在参加研究的最后 3 个月内
  • 抗癌单克隆抗体 (mAb) 在 4 周内，针对先前的、无关的、已治愈治疗的恶性肿瘤，在研究注册之前或尚未从不良事件 (AE) 中恢复（恢复定义为基线或 =< 1 级）超过 4 周前给药的药物
  • 研究注册前 4 周内的实验治疗
• 接受过化疗（允许但必须在诱导治疗开始前一天停止的羟基脲和全反式维甲酸 [ATRA] 除外）、靶向小分子治疗（伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼除外）或治愈性-在进入研究之前，在 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）针对既往治愈性治疗的恶性肿瘤进行有意放疗
• 既往接受蒽环类药物不超过 150 mg/m^2 柔红霉素或同等药物治疗既往、无关、已治愈的恶性肿瘤的患者，这将限制他们在研究中接受 7 + 3 化疗的能力
• 通过超声心动图或放射性核素心室图扫描 (MUGA) 扫描确定心脏射血分数低于 50% 的患者。

• 需要治疗或将预期生存期限制在 =< 2 年的其他活动性原发性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌或宫颈原位癌除外）

  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，则他们不得接受其他特定治疗（除了针对癌症的激素治疗）

• 患有 FLT3 突变 AML 的患者

  • FLT3-ITD 或 TKD 突变定义为通过聚合酶链反应 (PCR) 或骨髓或外周血的下一代测序，突变体与野生型等位基因的比率 >= 0.05 或变异等位基因分数 >= 5% 的突变血液
  • 注 1：在试验治疗开始前最多 3 周进行的骨髓或外周血的 FLT3、核型或 FISH 结果可用于资格确定或治疗分层，只要它们是在临床实验室改进法案 (CLIA) 中进行的) 认证实验室。 注 2：患者根据年龄（小于 65 岁与 65 岁及以上）、FISH 或核型是否存在核心结合异常（是/否）以及是否患有 t-AML 或既往/前提 MDS（是/否）

• 由于先前的抗癌治疗而未从 AE 中恢复的患者（即未恢复到基线或残留毒性 > 1 级），但 =< 2 级神经病变和脱发除外

  • 注：参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 目前正在参与和接受研究治疗或已经参与研究药物研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备的患者不符合资格
• 对 MK-3475（pembrolizumab）或其任何赋形剂或本研究中使用的其他药物过敏史

• 目前使用皮质类固醇

  • 例外：允许使用低剂量类固醇（< 10 毫克泼尼松或等效剂量的其他类固醇）用于治疗非血液学疾病（例如，慢性肾上腺功能不全）
• 接受过同种异体移植的患者
• 已知乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应）但未接受适当抑制治疗的患者
• 患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益, 在治疗研究者看来
• 参加研究前已知患有活动性中枢神经系统疾病和/或癌性脑膜炎的患者。 根据研究者的判断评估脑脊髓液 (CSF)。 除非临床怀疑 CNS 受累，否则在参加研究之前允许最多一剂预防性鞘内化疗不需要参加研究。 但是，如果出于任何原因进行 CSF 评估，CSF 中不应有活动性白血病的证据。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次方案治疗前至少 4 周没有通过影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在方案治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 患有活动性自身免疫性疾病的患者，但过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的甲状腺功能减退症和白斑病患者除外。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有已知需要使用类固醇的非感染性肺炎病史或当前患有肺炎的患者
• 需要全身治疗的活动性感染患者
• 已知有活动性结核病史（结核杆菌）的患者
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 MK-3475 (pembrolizumab) 是一种具有潜在致畸或流产作用的人源化抗体。 由于母亲接受 MK-3475 (pembrolizumab) 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MK-3475 (pembrolizumab) 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物

• 在计划开始研究治疗后 30 天内接种过活疫苗的患者

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 需要免疫抑制治疗或其他药物治疗的活动性溶血性贫血。 Coombs 试验呈阳性但没有溶血证据的患者不会被排除在外
• 患有临床显着弥散性血管内凝血 (DIC) 的患者，经治疗医师评估，无法通过包括输血在内的支持性护理进行治疗，将被排除在研究之外
• 没有骨髓受累的患者将被排除在外（即只有髓外疾病的患者）
• 患有急性早幼粒细胞白血病的患者将被排除在外