BLAST MRD AML-1: Bloqueio de PD-1 adicionado à terapia padrão para direcionar a doença residual mensurável na leucemia mielóide aguda 1 - um estudo randomizado de fase 2 do anti-PD-1 pembrolizumabe em combinação com quimioterapia intensiva como terapia de primeira linha em pacientes com doença aguda Leucemia mielóide

Critério de inclusão:

• LMA recentemente diagnosticada e confirmada patologicamente, confirmada por aspirado e/ou biópsia de medula óssea e/ou sangue periférico com >= 20% de blastos mieloides. Biópsia de medula óssea, aspirado ou sangue periférico obtidos até 3 semanas antes da assinatura do consentimento são permitidos para fins de confirmação do diagnóstico de LMA para fins de elegibilidade. LMA secundária (resultante de síndrome mielodisplásica anterior [MDS]/AML, [t]-AML relacionada à terapia) também é permitida. LMA decorrente de neoplasias mieloproliferativas (MPN), sobreposição de MPN/MDS (incluindo leucemia mielomonocítica crônica [CMML]) ou outra malignidade NÃO são permitidos. Nota 1: Os pacientes devem apresentar evidências de envolvimento da medula óssea no aspirado ou na biópsia. Serão excluídos os pacientes com doença apenas extramedular e sem envolvimento da medula óssea. Nota 2: Todo esforço deve ser feito para obter um aspirado para avaliação de fluxo central na triagem e em todos os pontos subsequentes necessários, mas nos casos em que um aspirado não pode ser coletado - incluindo torneiras secas - o paciente não será excluído e as avaliações serão realizadas no sangue periférico (SP) que deve ser coletado sempre que houver coleta de medula óssea (MO). Nota 3: Alguns pacientes com LMA requerem o início da terapia rapidamente após o diagnóstico, e os resultados completos do cariótipo metafásico em alguns centros podem levar de 2 a 3 semanas para serem obtidos. Para evitar que esse problema seja um impedimento para a inclusão no estudo ou cause atrasos no início da terapia em pacientes que precisam de início rápido da terapia, permitimos o uso de resultados de cariótipo e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH) (bem como resultados de FLT3 ) em amostras de sangue ou medula obtidas até 3 semanas antes da assinatura do consentimento para fins de elegibilidade e estratificação. Em qualquer caso, os resultados de FISH ou cariótipo devem mostrar se anormalidades CBF estão presentes no momento da randomização, pois a presença de anormalidades do fator de ligação ao núcleo (CBF) é um fator de estratificação necessário.

• Idade > = 18 e =< 75 anos

  • Como nenhuma dosagem ou dados de EA estão atualmente disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe (MK-3475) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< -2
• O paciente deve ser elegível para receber quimioterapia de indução intensiva "7+3", conforme julgado pelo médico assistente
• O uso prévio de agentes hipometilantes (HMA), lenalidomida, agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) e fatores de crescimento é permitido se usado para tratar MDS anterior. A LMA não deve ser tratada previamente, exceto conforme descrito abaixo (hidroxiureia ou tretinoína [ATRA] ou leucaférese). Nota: Uma dose de terapia intratecal profilática é permitida durante ou antes da triagem se uma punção lombar for realizada para descartar o envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
• A hidroxiureia/leucaferese é permitida para o controle da hiperleucocitose, mas a hidroxiureia deve ser descontinuada um dia antes do início da quimioterapia

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 3 dias antes do primeiro dia de 7+3 )

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
  • A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN ou bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (dentro de 3 dias antes do primeiro dia de 7+3)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3 x LSN OU = < 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (dentro de 3 dias antes ao primeiro dia de 7+3)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 3 dias antes da primeiro dia de 7+3)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 3 dias antes do primeiro dia de 7+3)

• Pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Os pacientes devem ter uma carga viral de HIV indetectável
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Os pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento 7+3. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente de sua orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo

  • NOTA: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do paciente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ. O tratamento prévio com o seguinte não é permitido:

  • Pacientes que receberam antraciclinas para tratamento de uma malignidade anterior, não relacionada e tratada curativamente, que limitaria sua capacidade de receber tratamento quimioterápico 7 + 3 no estudo
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, para uma malignidade anterior, não relacionada e tratada curativamente, nos últimos 3 meses após a inscrição no estudo
  • Anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas, para uma malignidade anterior, não relacionada, tratada curativamente, antes do registro do estudo ou não se recuperou (recuperação definida como linha de base ou =< grau 1) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
  • Tratamento experimental dentro de 4 semanas antes do registro no estudo
• Pacientes que fizeram quimioterapia (exceto hidroxiureia e todo o ácido trans-retinóico [ATRA] que são permitidos, mas devem ser interrompidos um dia antes do início da terapia de indução), terapia de moléculas pequenas direcionadas (além de imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe) ou curativo- radioterapia intencional dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C), para malignidade previamente tratada curativamente, antes de entrar no estudo
• Pacientes que receberam antraciclinas anteriores não excedendo 150 mg/m^2 de daunorrubicina ou equivalente para tratamento de malignidade anterior, não relacionada e tratada curativamente, que limitaria sua capacidade de receber tratamento quimioterápico 7 + 3 no estudo
• Pacientes com fração de ejeção cardíaca inferior a 50%, conforme determinado por ecocardiograma ou ventriculograma com radionuclídeo (MUGA).

• Outra malignidade primária ativa (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero) que requer tratamento ou limita a sobrevida esperada para = < 2 anos

  • NOTA: Se houver histórico de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico (além da terapia hormonal para o câncer)

• Pacientes com LMA com mutação FLT3

  • As mutações FLT3-ITD ou TKD são definidas como uma mutação com uma proporção de mutante para alelo de tipo selvagem >= 0,05 ou fração de alelo variante de >= 5% por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração da medula óssea ou periférico sangue
  • Nota 1: Os resultados de FLT3, cariótipo ou FISH de medula óssea ou sangue periférico que foram realizados até 3 semanas antes do início da terapia experimental são aceitáveis ​​para determinação de elegibilidade ou estratificação de terapia, desde que sejam realizados em uma Lei de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA ) laboratório certificado. Nota 2: Os pacientes são estratificados com base na idade (menos de 65 versos (vs) 65 e mais velhos), presença de anormalidades de ligação central por FISH ou cariótipo (sim/não) e por ter t-AML ou AML decorrente de antecedentes/ MDS antecedente (sim/não)

• Pacientes que não se recuperaram de EAs devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, não retornaram à linha de base ou apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de =< grau 2 neuropatia e alopecia

  • NOTA: Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Os pacientes atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento são inelegíveis
• Histórico de hipersensibilidade ao MK-3475 (pembrolizumabe) ou a qualquer um de seus excipientes, ou a outros agentes usados ​​neste estudo

• Uso atual de corticosteróides

  • EXCEÇÃO: Baixas doses de esteróides (< 10 mg de prednisona ou dose equivalente de outro esteróide) usadas para tratamento de condição médica não hematológica (por exemplo, insuficiência adrenal crônica) são permitidas
• Pacientes submetidos a transplante alogênico prévio
• Pacientes com história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) que não estão em terapia supressiva apropriada
• Paciente com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito por toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Paciente com doença do SNC ativa conhecida e/ou meningite carcinomatosa antes da inclusão no estudo. Avaliação do líquido cefalorraquidiano (CSF) de acordo com o julgamento do investigador. Até uma dose de quimioterapia intratecal profilática é permitida antes da inscrição no estudo. Não é necessário se inscrever no estudo, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC. No entanto, se a avaliação do LCR for realizada por qualquer motivo, não deve haver evidência de leucemia ativa no LCR. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento de protocolo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do protocolo de tratamento. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Pacientes com doença autoimune ativa, exceto pacientes com hipotireoidismo e vitiligo que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Pacientes com história conhecida de pneumonite não infecciosa que exigiu o uso de esteróides ou pneumonite atual
• Pacientes com infecção ativa que requerem terapia sistêmica
• Pacientes com história conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o MK-3475 (pembrolizumabe) é um anticorpo humanizado com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-3475 (pembrolizumabe), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-3475 (pembrolizumabe). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo

• Paciente que recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Anemia hemolítica ativa que requer terapia imunossupressora ou outro tratamento farmacológico. Pacientes com teste de Coombs positivo, mas sem evidência de hemólise NÃO são excluídos da participação
• Os pacientes com coagulação intravascular disseminada (DIC) clinicamente significativa, que não podem ser tratados com cuidados de suporte, incluindo transfusões, conforme avaliado pelo médico assistente, serão excluídos do estudo
• Serão excluídos os pacientes sem envolvimento da medula óssea (ou seja, aqueles com apenas doença extramedular)
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda serão excluídos