BLAST MRD AML-1: Блокада PD-1 добавлена ​​к стандартной терапии для нацеливания на поддающееся измерению остаточное заболевание при остром миелоидном лейкозе 1 - рандомизированное исследование фазы 2 анти-PD-1 пембролизумаба в сочетании с интенсивной химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с острым Миелоидный лейкоз

Критерии включения:

• Недавно диагностированный и патологически подтвержденный ОМЛ, подтвержденный аспиратом костного мозга и/или биопсией и/или периферической кровью с >= 20% миелоидных бластов. Биопсия костного мозга, аспирация или периферическая кровь, полученные не позднее, чем за 3 недели до подписания согласия, разрешены для подтверждения диагноза ОМЛ в целях приемлемости. Вторичный ОМЛ (возникающий из предшествующего миелодиспластического синдрома [МДС]/ОМЛ, связанный с терапией [t]-ОМЛ) также разрешен. ОМЛ, возникающий в результате миелопролиферативных новообразований (МПН), перекрытия МПН/МДС (включая хронический миеломоноцитарный лейкоз [ХММЛ]) или других злокачественных новообразований, ЗАПРЕЩАЕТСЯ. Примечание 1: У пациентов должны быть доказательства поражения костного мозга при аспирации или биопсии. Пациенты только с экстрамедуллярным заболеванием и без поражения костного мозга будут исключены. Примечание 2. Необходимо приложить все усилия для получения аспирата для оценки центрального кровотока при скрининге и во все последующие требуемые моменты времени, но в случаях, когда аспират не может быть собран, включая сухие пробы, пациент не будет исключен, и будут выполнены оценки. на периферическую кровь (PB), которую следует собирать каждый раз при заборе костного мозга (BM). Примечание 3: Некоторым пациентам с ОМЛ требуется начать терапию сразу после постановки диагноза, а получение полного метафазного кариотипа в некоторых центрах может занять 2-3 недели. Чтобы эта проблема не мешала включению в исследование или не вызывала задержки в начале терапии у пациентов, нуждающихся в быстром начале терапии, мы разрешаем использовать результаты кариотипа и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (а также результаты FLT3). ) на образцах крови или костного мозга, которые были получены за 3 недели до подписания согласия для целей приемлемости и стратификации. В любом случае результаты FISH или кариотипа должны показать, присутствуют ли аномалии CBF к моменту рандомизации, поскольку наличие аномалий основного связывающего фактора (CBF) является обязательным фактором стратификации.

• Возраст > = 18 и =< 75 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба (MK-3475) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < -2
• Пациент должен иметь право на интенсивную индукционную химиотерапию «7+3» по решению лечащего врача.
• Предварительное использование гипометилирующих агентов (ГМА), леналидомида, стимуляторов эритропоэза (ЭСА) и факторов роста разрешено, если они используются для лечения предшествующего МДС. ОМЛ ранее не лечился, за исключением случаев, описанных ниже (гидроксимочевина или третиноин [ATRA] или лейкаферез). Примечание. Разрешена одна доза профилактической интратекальной терапии во время или перед скринингом, если проводится люмбальная пункция для исключения поражения центральной нервной системы (ЦНС).
• Гидроксимочевина/лейкаферез разрешены для контроля гиперлейкоцитоза, но гидроксимочевина должна быть прекращена за день до начала химиотерапии.

• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN в стационаре (в течение 3 дней до первого дня 7+3 )

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН или прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 3 дней до первого дня 7+3)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (в течение 3 дней до до первого дня 7+3)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 3 дней до первый день 7+3)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 3 дней до первого дня 7+3)

• Пациенты с известным положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • Пациенты должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВИЧ.
• Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию, должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы препарата 7+3. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с известным дополнительным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ. Не допускается предварительное лечение:

  • Пациенты, которые получали антрациклины для лечения предшествующего, неродственного, излечимого злокачественного новообразования, которое ограничило бы их способность получать химиотерапевтическое лечение 7 + 3 в исследовании.
  • Анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 для предшествующего, неродственного, радикально пролеченного злокачественного новообразования, в течение последних 3 месяцев после включения в исследование
  • Противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель, для предшествующего, неродственного, излеченного злокачественного новообразования, до регистрации в исследовании или не излечившегося (выздоровление определяется как исходный уровень или = < степень 1) от нежелательных явлений (НЯ) из-за препараты, введенные более 4 недель назад
  • Экспериментальное лечение в течение 4 недель до регистрации в исследовании
• Пациенты, которые прошли химиотерапию (за исключением гидроксимочевины и всех транс-ретиноевых кислот [ATRA], которые разрешены, но должны быть прекращены за день до начала индукционной терапии), таргетную низкомолекулярную терапию (кроме иматиниба, дазатиниба или нилотиниба) или лечебно-профилактические преднамеренная лучевая терапия в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), для предшествующего радикального лечения злокачественного новообразования, до включения в исследование
• Пациенты, ранее получавшие антрациклины, не превышающие 150 мг/м^2 даунорубицина или эквивалента для лечения предшествующего, неродственного, излечимого злокачественного новообразования, что ограничило бы их способность получать химиотерапевтическое лечение 7 + 3 в исследовании.
• Пациенты с фракцией сердечного выброса менее 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной вентрикулограммы (MUGA).

• Другое активное первичное злокачественное новообразование (кроме немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), требующее лечения или ограничивающее ожидаемую выживаемость до =< 2 лет

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение (кроме гормональной терапии рака).

• Пациенты с ОМЛ с мутацией FLT3

  • Мутации FLT3-ITD или TKD определяются как мутации с отношением мутантного аллеля к аллелю дикого типа >= 0,05 или долей вариантного аллеля >= 5% с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования следующего поколения либо из костного мозга, либо из периферического кровь
  • Примечание 1. Результаты FLT3, кариотипа или FISH костного мозга или периферической крови, которые были выполнены за 3 недели до начала пробной терапии, приемлемы для определения приемлемости или стратификации терапии, если они выполняются в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). ) сертифицированная лаборатория. Примечание 2: Пациенты стратифицированы по возрасту (моложе 65 лет по сравнению с 65 годами и старше), наличию нарушений связывания кора по FISH или кариотипу (да/нет), а также по наличию t-ОМЛ или ОМЛ в результате предшествующего/ предшествующий МДС (да/нет)

• Пациенты, которые не выздоровели от НЯ из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. не вернулись к исходному уровню или имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением нейропатии = < степени 2 и алопеции

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Пациенты, в настоящее время участвующие и получающие исследуемую терапию или участвовавшие в исследовании исследуемого агента и получавшие исследуемую терапию или использовавшие исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения, не соответствуют требованиям.
• История гиперчувствительности к MK-3475 (пембролизумабу) или любому из его вспомогательных веществ или другим агентам, использованным в этом исследовании.

• Текущее использование кортикостероидов

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: Разрешены низкие дозы стероидов (< 10 мг преднизолона или эквивалентной дозы другого стероида), используемые для лечения негематологических заболеваний (например, хронической недостаточности надпочечников).
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию
• Пациенты с известным гепатитом В в анамнезе (определяемым как реактивность поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]), которые не получают соответствующей супрессивной терапии.
• Пациент с анамнезом или текущими признаками любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя
• Пациент с известным активным заболеванием ЦНС и/или карциноматозным менингитом до включения в исследование. Оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) по заключению исследователя. До начала исследования разрешена до одной дозы профилактической интратекальной химиотерапии. Регистрация в исследование не требуется, если нет клинического подозрения на поражение ЦНС. Однако, если по какой-либо причине проводится оценка ЦСЖ, в ЦСЖ не должно быть признаков активного лейкоза. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы лечения по протоколу и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до лечения по протоколу. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, за исключением пациентов с гипотиреозом и витилиго, которые нуждались в системном лечении в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациенты с неинфекционным пневмонитом в анамнезе, потребовавшим применения стероидов, или текущим пневмонитом.
• Пациенты с активной инфекцией, нуждающиеся в системной терапии
• Пациенты с известной историей активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MK-3475 (пембролизумаб) представляет собой гуманизированное антитело с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-3475 (пембролизумаб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-3475 (пембролизумаб). Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

• Пациент, получивший живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Активная гемолитическая анемия, требующая иммуносупрессивной терапии или другого фармакологического лечения. Пациенты с положительной пробой Кумбса, но без признаков гемолиза, НЕ исключаются из участия.
• Пациенты с клинически значимым синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), который не поддается поддерживающей терапии, включая переливание крови, по оценке лечащего врача, будут исключены из исследования.
• Пациенты без поражения костного мозга будут исключены (т. е. пациенты только с экстрамедуллярным заболеванием).
• Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом будут исключены