BLAST MRD AML-1: Blokáda PD-1 přidána ke standardní terapii k cílenému měřitelnému reziduálnímu onemocnění u akutní myeloidní leukémie 1 – Randomizovaná studie fáze 2 anti-PD-1 pembrolizumabu v kombinaci s intenzivní chemoterapií jako přední terapií u pacientů s akutní Myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaná a patologicky potvrzená AML, potvrzená aspirátem kostní dřeně a/nebo biopsií a/nebo periferní krví s >= 20 % myeloidních blastů. Biopsie kostní dřeně nebo aspirát nebo periferní krev, které byly získány až 3 týdny před podpisem souhlasu, jsou povoleny pro účely potvrzení diagnózy AML pro účely způsobilosti. Sekundární AML (která vzniká z předchozího myelodysplastického syndromu [MDS]/AML, [t]-AML související s léčbou) je rovněž povolena. AML vznikající z myeloproliferativních novotvarů (MPN), překrývání MPN/MDS (včetně chronické myelomonocytární leukémie [CMML]) nebo jiné malignity NEJSOU povoleny. Poznámka 1: Pacienti musí mít důkaz o postižení kostní dřeně na aspirátu nebo biopsii. Pacienti s pouze extramedulárním onemocněním a bez postižení kostní dřeně budou vyloučeni. Poznámka 2: Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k získání aspirátu pro centrální hodnocení průtoku při screeningu a ve všech následujících požadovaných časových bodech, ale v případech, kdy nelze aspirát odebrat – včetně suchých kohoutků – nebude pacient vyloučen a bude provedeno hodnocení na periferní krvi (PB), která by měla být odebrána při každém odběru kostní dřeně (BM). Poznámka 3: Někteří pacienti s AML vyžadují zahájení terapie rychle po diagnóze a výsledky úplného metafázového karyotypu v některých centrech mohou trvat 2–3 týdny. Abychom se vyhnuli tomu, že tento problém bude překážkou při narůstání studie nebo způsobí zpoždění v zahájení terapie u pacientů, kteří potřebují rychlé zahájení terapie, umožňujeme použití výsledků karyotypu a/nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) (stejně jako výsledky FLT3 ) na vzorcích z krve nebo kostní dřeně, které byly získány do 3 týdnů před podpisem souhlasu pro účely způsobilosti a stratifikace. V každém případě by výsledky z FISH nebo karyotypu měly ukázat, zda jsou v době randomizace přítomny abnormality CBF, protože přítomnost abnormalit faktoru vazby jádra (CBF) je požadovaný stratifikační faktor.

• Věk > = 18 a =< 75 let

  • Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo AE o použití pembrolizumabu (MK-3475) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< -2
• Pacient musí mít nárok na intenzivní indukční chemoterapii "7+3" podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Předchozí použití hypomethylačních činidel (HMA), lenalidomidu, činidel stimulujících erytropoézu (ESA) a růstových faktorů je povoleno, pokud jsou použity k léčbě předchozího MDS. AML musí být předtím neléčena s výjimkou níže uvedených (hydroxyurea nebo tretinoin [ATRA] nebo leukaferéza). Poznámka: Jedna dávka profylaktické intratekální terapie je povolena během nebo před screeningem, pokud je provedena lumbální punkce k vyloučení postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Hydroxymočovina/leukaferéza povolena ke kontrole hyperleukocytózy, ale hydroxymočovina musí být vysazena den před zahájením chemoterapie

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (během 3 dnů před prvním dnem 7+3 )

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
  • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin =< ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 3 dnů před prvním dnem 7+3)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN NEBO =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami (do 3 dnů před do prvního dne 7+3)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 3 dnů před první den 7+3)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 3 dnů před prvním dnem 7+3)

• Pacienti se známou anamnézou pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Pacienti musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HIV
• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, se musí před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky léčby 7+3. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované terapie

  • POZNÁMKA: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou další malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku. Předchozí ošetření následujícími přípravky není povoleno:

  • Pacienti, kteří dostávali antracykliny k léčbě předchozího, nesouvisejícího, kurativního zhoubného nádoru, který by omezoval jejich schopnost podstoupit chemoterapii 7 + 3 ve studii
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, pro předchozí, nesouvisející, kurativním zhoubným nádorem, během posledních 3 měsíců od zařazení do studie
  • Protinádorová monoklonální protilátka (mAb) do 4 týdnů, pro předchozí, nesouvisející, kurativním zhoubným nádorem, před registrací do studie nebo se neuzdravila (zotavení definováno jako výchozí stav nebo =< stupeň 1) z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látky podávané před více než 4 týdny
  • Experimentální léčba během 4 týdnů před registrací do studie
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (kromě hydroxyurey a veškeré kyseliny transretinové [ATRA], které jsou povoleny, ale musí být ukončeny den před zahájením indukční terapie), cílenou terapií malými molekulami (kromě imatinibu, dasatinibu nebo nilotinibu) nebo kurativní záměrná radioterapie do 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C), pro předchozí kurativní léčbu zhoubného nádoru, před vstupem do studie
• Pacienti, kteří dříve dostávali antracykliny, aby dávka nepřekročila 150 mg/m^2 daunorubicinu nebo ekvivalentu k léčbě předchozí, nesouvisející, kurativní malignity, která by omezila jejich schopnost podstoupit chemoterapii 7 + 3 ve studii
• Pacienti se srdeční ejekční frakcí nižší než 50 %, jak bylo stanoveno pomocí echokardiogramu nebo radionuklidového ventrikulogramového skenu (MUGA).

• Jiná aktivní primární malignita (jiná než nemelanomatózní rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku) vyžadující léčbu nebo omezující očekávané přežití na =< 2 roky

  • POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (jinou než hormonální léčbu rakoviny)

• Pacienti, kteří mají FLT3-mutovanou AML

  • Mutace FLT3-ITD nebo TKD jsou definovány jako mutace s poměrem mutantní alely k alele divokého typu >= 0,05 nebo frakce variantní alely >= 5 % pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo sekvenování nové generace buď z kostní dřeně nebo periferní krev
  • Poznámka 1: Výsledky FLT3, karyotypu nebo FISH z kostní dřeně nebo periferní krve, které byly provedeny do 3 týdnů před zahájením zkušební terapie, jsou přijatelné pro stanovení způsobilosti nebo stratifikaci terapie, pokud jsou prováděny v zákoně o zlepšení klinických laboratoří (CLIA ) certifikovaná laboratoř. Poznámka 2: Pacienti jsou stratifikováni na základě věku (mladší než 65 oproti 65 a starším), přítomnosti abnormalit vázání jádra podle FISH nebo karyotypu (ano/ne) a podle toho, že mají t-AML nebo AML vyplývající z předchozích/ předchozí MDS (ano/ne)

• Pacienti, kteří se neuzdravili z AE v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. nevrátili se na výchozí stav nebo mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou =< stupeň 2 neuropatie a alopecie

  • POZNÁMKA: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie zkoumané látky a podstoupili studijní terapii nebo použili hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby, nejsou způsobilí.
• Anamnéza přecitlivělosti na MK-3475 (pembrolizumab) nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku nebo jiné látky použité v této studii

• Současné užívání kortikosteroidů

  • VÝJIMKA: Nízké dávky steroidů (< 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného steroidu) používané k léčbě nehematologického zdravotního stavu (např. chronické adrenální nedostatečnosti) jsou povoleny
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci
• Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]), kteří nejsou na vhodné supresivní léčbě
• Pacient s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacient se známým aktivním onemocněním CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou před zařazením do studie. Hodnocení mozkomíšního moku (CSF) podle úsudku výzkumníka. Před zařazením do studie je povolena až jedna dávka profylaktické intratekální chemoterapie, pro zařazení do studie se nevyžaduje, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS. Pokud je však z jakéhokoli důvodu provedeno hodnocení CSF, neměly by existovat žádné známky aktivní leukémie v CSF. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou protokolární léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před protokolární léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním s výjimkou pacientů s hypotyreózou a vitiligem, které vyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Pacienti se známou anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala použití steroidů, nebo současná pneumonitida
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu
• Pacienti se známou anamnézou aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-3475 (pembrolizumab) je humanizovaná protilátka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-3475 (pembrolizumab), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475 (pembrolizumab). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii

• Pacient, který dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Aktivní hemolytická anémie vyžadující imunosupresivní léčbu nebo jinou farmakologickou léčbu. Pacienti, kteří mají pozitivní Coombsův test, ale bez známek hemolýzy, NEJSOU vyloučeni z účasti
• Pacienti s klinicky významnou diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC), kterou nelze podle posouzení ošetřujícího lékaře zvládnout podpůrnou péčí včetně transfuzí, budou ze studie vyloučeni
• Pacienti bez postižení kostní dřeně budou vyloučeni (tj. ti, kteří mají pouze extramedulární onemocnění)
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií budou vyloučeni