BLAST MRD AML-1: Blockad av PD-1 tillagd till standardterapi för att inrikta sig på mätbar restsjukdom vid akut myeloid leukemi 1 - En randomiserad fas 2-studie av anti-PD-1 Pembrolizumab i kombination med intensiv kemoterapi som frontlinjeterapi hos patienter med akut Myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserad och patologiskt bekräftad AML, bekräftad av en benmärgsaspirat och/eller biopsi och/eller perifert blod med >= 20 % myeloida blaster. Benmärgsbiopsi, eller aspirat eller perifert blod som erhölls upp till 3 veckor innan samtycke undertecknades är tillåtna i syfte att bekräfta AML-diagnos för kvalificeringssyften. Sekundär AML (som härrör från tidigare myelodysplastiskt syndrom [MDS]/AML, terapirelaterad [t]-AML) är också tillåtna. AML som härrör från myeloproliferativa neoplasmer (MPN), MPN/MDS-överlappning (inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi [CMML]) eller annan malignitet är INTE tillåtna. Not 1: Patienter måste ha bevis för benmärgspåverkan vid aspiration eller biopsi. Patienter med endast extramedullär sjukdom och ingen benmärgspåverkan kommer att exkluderas. Anmärkning 2: Alla ansträngningar bör göras för att få en aspirat för central flödesbedömning vid screening och alla efterföljande erforderliga tidpunkter, men i de fall ett aspirat inte kan samlas in - inklusive torra kranar - kommer patienten inte att uteslutas och bedömningar kommer att utföras på perifert blod (PB) som ska samlas upp varje gång som benmärg (BM) samlas in. Note 3: Vissa patienter med AML kräver att behandlingen påbörjas snabbt efter diagnos, och resultat av full metafaskaryotyp i vissa centra kan ta 2-3 veckor innan resultatet blir resultatet. För att undvika att detta problem är ett hinder för att komma till studier eller för att orsaka förseningar i initiering av terapi hos patienter som behöver snabb initiering av terapi, tillåter vi användning av resultat av karyotyp och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) (liksom FLT3-resultat ) på prover från blod eller märg som erhölls upp till 3 veckor innan samtycke undertecknades för kvalificering och stratifiering. I vilket fall som helst bör resultat från FISH eller karyotyp visa om CBF-avvikelser är närvarande vid tidpunkten för randomisering eftersom förekomsten av avvikelser i kärnbindningsfaktorn (CBF) är en nödvändig stratifieringsfaktor.

• Ålder > = 18 och =< 75 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av pembrolizumab (MK-3475) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< -2
• Patienten måste vara berättigad att få intensiv "7+3" induktionskemoterapi enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Tidigare användning av hypometylerande medel (HMA), lenalidomid, erytropoes-stimulerande medel (ESA) och tillväxtfaktorer är tillåten om de används för att behandla tidigare MDS. AML måste tidigare vara obehandlat förutom enligt vad som beskrivs nedan (hydroxiurea eller tretinoin [ATRA] eller leukaferes). Obs: En dos profylaktisk intratekal behandling är tillåten under eller före screening om en lumbalpunktion utförs för att utesluta inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Hydroxyurea/leukaferes tillåts för kontroll av hyperleukocytos, men hydroxiurea måste avbrytas dagen före start av kemoterapi

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 3 dagar före den första dagen av 7+3 )

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN eller direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (inom 3 dagar före den första dagen av 7+3)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser (inom 3 dagar tidigare) till den första dagen av 7+3)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (inom 3 dagar före första dagen av 7+3)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (inom 3 dagar före den första dagen av 7+3)

• Patienter med en känd historia av att vara positiv med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv
  • Patienter måste ha en odetekterbar HIV-virusmängd
• Patienter med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd. För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter som har genomgått en större operation måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionsklassificering. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av 7+3 behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin

  • OBS: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter med en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer. Tidigare behandling med följande är inte tillåten:

  • Patienter som har fått antracykliner för behandling av en tidigare, obesläktad, kurativt behandlad malignitet som skulle begränsa deras förmåga att få 7 + 3 kemoterapibehandling i studien
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2, för en tidigare, icke-relaterad, botande malignitet, inom de senaste 3 månaderna efter registreringen i studien
  • Anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) inom 4 veckor, för en tidigare, icke-relaterad, kurativt behandlad malignitet, före studieregistrering eller inte har återhämtat sig (återhämtning definierad som baslinje eller =< grad 1) från biverkningar (AE) p.g.a. medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
  • Experimentell behandling inom 4 veckor före studieregistrering
• Patienter som har genomgått kemoterapi (förutom hydroxiurea och all transretinoinsyra [ATRA] som är tillåtna men måste avbrytas dagen innan induktionsterapi startar), riktad behandling med små molekyler (bortsett från imatinib, dasatinib eller nilotinib) eller botande- avsiktlig strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), för en tidigare kurativt behandlad malignitet, före inträde i studien
• Patienter som tidigare har fått antracykliner som inte får överstiga 150 mg/m^2 daunorubicin eller motsvarande för behandling av en tidigare, icke-relaterad, kurativt behandlad malignitet som skulle begränsa deras förmåga att få 7 + 3 kemoterapibehandlingar i studien
• Patienter med en hjärtejektionsfraktion på mindre än 50 %, bestämt med ekokardiogram eller radionuklidventrikulogramskanning (MUGA).

• Annan aktiv primär malignitet (annat än icke-melanomatös hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen) som kräver behandling eller begränsar förväntad överlevnad till =< 2 år

  • OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling (annat än hormonell behandling för sin cancer)

• Patienter som har FLT3-muterad AML

  • FLT3-ITD- eller TKD-mutationer definieras som en mutation med ett förhållande mellan mutant och vildtypsallel >= 0,05 eller variantallelfraktion på >= 5 % genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller nästa generations sekvensering från antingen benmärg eller perifer blod
  • Anmärkning 1: FLT3-, karyotyp- eller FISH-resultat från benmärg eller perifert blod som utfördes upp till 3 veckor före start av försöksterapi är acceptabla för berättigandebestämning eller terapistratifiering så länge de utförs i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ) certifierat laboratorium. Not 2: Patienterna är stratifierade baserat på ålder (yngre än 65 verser (vs) 65 och äldre), förekomst av kärnbindningsavvikelser efter FISH eller karyotyp (ja/nej) och genom att ha t-AML eller AML som härrör från tidigare/ föregående MDS (ja/nej)

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. inte har återvänt till baslinjen eller har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag av =< grad 2 neuropati och alopeci

  • OBS: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Patienter som för närvarande deltar och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos är inte berättigade
• Anamnes med överkänslighet mot MK-3475 (pembrolizumab) eller något av dess hjälpämnen, eller andra medel som används i denna studie

• Nuvarande användning av kortikosteroider

  • UNDANTAG: Låga doser av steroider (< 10 mg prednison eller motsvarande dos av annan steroid) som används för behandling av icke-hematologiskt medicinskt tillstånd (t.ex. kronisk binjurebarksvikt) är tillåtna
• Patienter som tidigare genomgått allogen transplantation
• Patienter med en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) som inte får lämplig suppressiv behandling
• Patient med en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Patient med känd aktiv CNS-sjukdom och/eller karcinomatös meningit före studieregistrering. Bedömning av cerebral spinalvätska (CSF) enligt utredarens bedömning. Upp till en dos av profylaktisk intratekal kemoterapi är tillåten före studieregistrering krävs inte för att registreras i studien såvida det inte finns klinisk misstanke om CNS-inblandning. Men om CSF-bedömning utförs av någon anledning, bör det inte finnas några tecken på aktiv leukemi i CSF. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av protokollbehandling och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före protokollbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom förutom patienter med hypotyreos och vitiligo som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Patienter med en känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde användning av steroider eller aktuell pneumonit
• Patienter med aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Patienter med en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom MK-3475 (pembrolizumab) är en humaniserad antikropp med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med MK-3475 (pembrolizumab), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med MK-3475 (pembrolizumab). Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie

• Patient som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi

  • OBS: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Aktiv hemolytisk anemi som kräver immunsuppressiv terapi eller annan farmakologisk behandling. Patienter som har ett positivt Coombs-test men inga tecken på hemolys utesluts INTE från deltagande
• Patienter med kliniskt signifikant disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), som inte kan hanteras med stödjande vård inklusive transfusioner, enligt bedömning av behandlande läkare, kommer att uteslutas från studien
• Patienter som inte är involverade i benmärgen kommer att exkluderas (dvs. de med endast extramedullär sjukdom)
• Patienter med akut promyelocytisk leukemi kommer att exkluderas