BLAST MRD AML-1: Blokkade van PD-1 toegevoegd aan standaardtherapie om meetbare restziekte bij acute myeloïde leukemie aan te pakken Myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde en pathologisch bevestigde AML, bevestigd door een beenmergpunctie en/of biopsie en/of perifeer bloed met >= 20% myeloïde blasten. Beenmergbiopsie, aspiraat of perifeer bloed dat is verkregen tot 3 weken voordat de toestemming is ondertekend, is toegestaan ​​om de AML-diagnose te bevestigen om in aanmerking te komen. Secundaire AML (die voortkomt uit eerder myelodysplastisch syndroom [MDS]/AML, therapiegerelateerd [t]-AML) is ook toegestaan. AML die voortkomt uit myeloproliferatieve neoplasmata (MPN), MPN/MDS-overlap (waaronder chronische myelomonocytische leukemie [CMML]) of een andere maligniteit is NIET toegestaan. Opmerking 1: Patiënten moeten bewijs hebben van betrokkenheid van het beenmerg bij aspiraat of biopsie. Patiënten met alleen extramedullaire ziekte en zonder betrokkenheid van het beenmerg worden uitgesloten. Opmerking 2: Alles moet in het werk worden gesteld om een ​​aspiraat te krijgen voor centrale flow-beoordeling bij de screening en alle daaropvolgende vereiste tijdstippen, maar in gevallen waarin een aspiraat niet kan worden verzameld, inclusief droogtappen, wordt de patiënt niet uitgesloten en worden er beoordelingen uitgevoerd. op perifeer bloed (PB) dat moet worden afgenomen telkens wanneer het beenmerg (BM) wordt afgenomen. Opmerking 3: Bij sommige patiënten met AML moet de behandeling snel na de diagnose worden gestart, en in sommige centra kan het 2-3 weken duren voordat de resultaten van het volledige metafase-karyotype zijn bereikt. Om te voorkomen dat dit probleem een ​​belemmering vormt voor studietoename of om vertragingen te veroorzaken bij het starten van de therapie bij patiënten die een snelle start van de therapie nodig hebben, staan ​​we het gebruik toe van karyotype en/of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) resultaten (evenals FLT3 resultaten ) op bloed- of beenmergmonsters die tot 3 weken voor ondertekening van de toestemming zijn verkregen met het oog op geschiktheid en stratificatie. In elk geval moeten de resultaten van FISH of karyotype aantonen of CBF-afwijkingen aanwezig zijn op het moment van randomisatie, aangezien de aanwezigheid van core-binding factor (CBF)-afwijkingen een vereiste stratificatiefactor is.

• Leeftijd > = 18 en =< 75 jaar

  • Omdat er momenteel geen doserings- of AE-gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab (MK-3475) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< -2
• De patiënt moet in aanmerking komen voor intensieve "7+3" inductiechemotherapie, zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Voorafgaand gebruik van hypomethylerende middelen (HMA), lenalidomide, erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) en groeifactoren is toegestaan ​​indien gebruikt om eerdere MDS te behandelen. AML moet eerder onbehandeld zijn, behalve zoals hieronder beschreven (hydroxyurea of ​​tretinoïne [ATRA] of leukaferese). Opmerking: Eén dosis profylactische intrathecale therapie is toegestaan ​​tijdens of voor screening als een lumbaalpunctie wordt uitgevoerd om betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) uit te sluiten.
• Hydroxyurea/leukaferese is toegestaan ​​voor controle van hyperleukocytose, maar hydroxyurea moet de dag voor aanvang van de chemotherapie worden stopgezet

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dag van 7+3 )

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN of direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dag van 7+3)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN OF =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen (binnen 3 dagen voorafgaand aan tot de eerste dag van 7+3)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt (binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dag van 7+3)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (binnen 3 dagen vóór de eerste dag van 7+3)

• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Patiënten moeten een niet-detecteerbare hiv-virale lading hebben
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan, moeten voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de 7+3-behandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze een afbinding van de eileiders heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, beginnend met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie

  • OPMERKING: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker. Voorafgaande behandeling met het volgende is niet toegestaan:

  • Patiënten die anthracyclines hebben gekregen voor de behandeling van een eerdere, niet-gerelateerde, curatief behandelde maligniteit die hun vermogen om 7 + 3 chemotherapiebehandelingen tijdens het onderzoek te ondergaan zou beperken
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2, voor een eerdere, niet-gerelateerde, curatief behandelde maligniteit, binnen de laatste 3 maanden na inschrijving in het onderzoek
  • Monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker binnen 4 weken, voor een eerdere, niet-gerelateerde, curatief behandelde maligniteit, voorafgaand aan onderzoeksregistratie of niet hersteld zijn (herstel gedefinieerd als baseline of =<graad 1) van bijwerkingen (AE's) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
  • Experimentele behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan studieregistratie
• Patiënten die chemotherapie hebben gehad (behalve hydroxyurea en alle trans-retinoïnezuur [ATRA] die zijn toegestaan, maar moeten worden gestopt op de dag voordat de inductietherapie begint), gerichte therapie met kleine moleculen (afgezien van imatinib, dasatinib of nilotinib), of curatief- intentie radiotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C), voor een eerdere curatief behandelde maligniteit, voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten die eerder antracyclines hebben gekregen die niet meer dan 150 mg/m^2 daunorubicine of equivalent hebben gekregen voor de behandeling van een eerdere, niet-gerelateerde, curatief behandelde maligniteit die hun vermogen om 7 + 3 chemotherapiebehandelingen tijdens het onderzoek te ondergaan zou beperken
• Patiënten met een cardiale ejectiefractie van minder dan 50% zoals bepaald door echocardiogram of radionuclide ventriculogram scan (MUGA).

• Andere actieve primaire maligniteiten (anders dan niet-melanomateuze huidkanker of carcinoma in situ van de cervix) waarvoor behandeling nodig is of die de verwachte overleving beperken tot =< 2 jaar

  • OPMERKING: als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteiten, mogen ze geen andere specifieke behandeling krijgen (anders dan hormonale therapie voor hun kanker).

• Patiënten met FLT3-gemuteerde AML

  • FLT3-ITD- of TKD-mutaties worden gedefinieerd als een mutatie met een verhouding van mutant tot wildtype allel >= 0,05 of een variante allelfractie van >= 5% door polymerasekettingreactie (PCR) of sequencing van de volgende generatie uit beenmerg of perifeer bloed
  • Opmerking 1: FLT3-, karyotype- of FISH-resultaten van beenmerg of perifeer bloed die tot 3 weken voor aanvang van de proeftherapie zijn uitgevoerd, zijn aanvaardbaar voor bepaling van geschiktheid of therapiestratificatie, zolang ze worden uitgevoerd in een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). ) gecertificeerd laboratorium. Opmerking 2: Patiënten zijn gestratificeerd op basis van leeftijd (jonger dan 65 versus (versus) 65 en ouder), aanwezigheid van kernbindingsafwijkingen per FISH of karyotype (ja/nee), en door t-AML of AML voortkomend uit eerdere/ eerdere MDS (ja/nee)

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. niet teruggekeerd naar de uitgangswaarde of resterende toxiciteit > graad 1) met uitzondering van =< graad 2 neuropathie en alopecia

  • OPMERKING: deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
• Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling, komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor MK-3475 (pembrolizumab) of een van zijn hulpstoffen, of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt

• Huidig ​​​​gebruik van corticosteroïden

  • UITZONDERING: Lage doses steroïden (< 10 mg prednison of equivalente dosis van andere steroïden) die worden gebruikt voor de behandeling van niet-hematologische medische aandoeningen (bijv. chronische bijnierinsufficiëntie) zijn toegestaan
• Patiënten die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) die geen geschikte onderdrukkende therapie krijgen
• Patiënt met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Patiënt met bekende actieve CZS-aandoening en/of carcinomateuze meningitis vóór deelname aan het onderzoek. Beoordeling van de cerebrale spinale vloeistof (CSF) volgens het oordeel van de onderzoeker. Maximaal één dosis profylactische intrathecale chemotherapie is toegestaan ​​voorafgaand aan de studie-inschrijving is niet vereist om in de studie te worden opgenomen, tenzij er een klinische verdenking is op CZS-betrokkenheid. Als CSF-beoordeling om welke reden dan ook wordt uitgevoerd, mag er geen bewijs zijn van actieve leukemie in de CSF. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de protocolbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de protocolbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte behalve patiënten met hypothyreoïdie en vitiligo die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hadden (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor het gebruik van steroïden of huidige pneumonitis nodig was
• Patiënten met een actieve infectie die systemische therapie nodig hebben
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MK-3475 (pembrolizumab) een gehumaniseerd antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MK-3475 (pembrolizumab), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-3475 (pembrolizumab). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt

• Patiënt die binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin heeft gekregen

  • OPMERKING: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Actieve hemolytische anemie die immunosuppressieve therapie of andere farmacologische behandeling vereist. Patiënten die een positieve Coombs-test hebben, maar geen aanwijzingen voor hemolyse, worden NIET uitgesloten van deelname
• Patiënten met klinisch significante gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC), die niet kan worden behandeld met ondersteunende zorg, waaronder transfusies, zoals beoordeeld door de behandelend arts, zullen worden uitgesloten van het onderzoek
• Patiënten zonder betrokkenheid van het beenmerg worden uitgesloten (d.w.z. patiënten met alleen extramedullaire ziekte)
• Patiënten met acute promyelocytische leukemie worden uitgesloten