BLAST MRD AML-1: A PD-1 blokádja hozzáadva a standard terápiához az akut myeloid leukémia mérhető maradványbetegségének megcélzása érdekében. Mieloid leukémia

Bevételi kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált és patológiásan igazolt AML, csontvelő-aspirátummal és/vagy biopsziával és/vagy perifériás vérrel igazolva, 20%-nál nagyobb myeloid blaszttal. Csontvelő-biopszia, vagy aspirált vagy perifériás vér, amelyet legfeljebb 3 héttel a hozzájárulás aláírása előtt vettek, megengedett az AML diagnózisának megerősítése céljából. Másodlagos AML (amely korábbi myelodysplasiás szindrómából [MDS]/AML, terápiával kapcsolatos [t]-AML) is megengedett. A myeloproliferatív neoplazmákból (MPN), MPN/MDS átfedésből (ideértve a krónikus myelomonocytás leukémiát [CMML]) vagy más rosszindulatú daganatokból eredő AML NEM megengedett. 1. megjegyzés: A betegeknek csontvelő-érintettségre utaló jelekkel kell rendelkezniük az aspiráció vagy biopszia során. Azok a betegek, akik csak extramedulláris betegségben szenvednek, és nem érintettek a csontvelőben, kizárásra kerülnek. 2. megjegyzés: Minden erőfeszítést meg kell tenni annak érdekében, hogy a szűréskor és minden későbbi szükséges időpontban aspirátumot kapjunk a központi áramlás értékeléséhez, de azokban az esetekben, amikor az aspirátumot nem lehet összegyűjteni – beleértve a száraz csapolást is – a beteg nem kerül kizárásra, és értékelést végeznek. a perifériás vérre (PB), amelyet minden alkalommal le kell venni, amikor csontvelőt (BM) gyűjtenek. 3. megjegyzés: Egyes AML-ben szenvedő betegeknél a diagnózis után gyorsan meg kell kezdeni a terápiát, és egyes központokban a teljes metafázisú kariotípus eredménye 2-3 hétig is eltarthat. Annak elkerülése érdekében, hogy ez a probléma ne akadályozza a vizsgálatok felhalmozódását, vagy ne okozzon késedelmet a terápia megkezdésében olyan betegeknél, akiknek gyors terápiakezdésre van szükségük, engedélyezzük a kariotípus és/vagy a fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) eredményeit (valamint az FLT3 eredményeket). ). Mindenesetre a FISH-ból vagy a kariotípusból származó eredményeknek azt kell mutatniuk, hogy vannak-e CBF-rendellenességek a randomizálás időpontjában, mivel a core-binding factor (CBF) rendellenességek jelenléte szükséges rétegződési tényező.

• Életkor > = 18 és =< 75 év

  • Mivel a pembrolizumab (MK-3475) 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< -2
• A betegnek alkalmasnak kell lennie intenzív "7+3" indukciós kemoterápiára a kezelőorvos megítélése szerint.
• Hipometiláló szerek (HMA), lenalidomid, eritropoézis-stimuláló szerek (ESA) és növekedési faktorok előzetes használata megengedett, ha korábbi MDS kezelésére alkalmazták. Az AML-nek korábban kezeletlennek kell lennie, kivéve az alábbiakban leírtakat (hidroxi-karbamid vagy tretinoin [ATRA] vagy leukaferézis). Megjegyzés: Egy adag profilaktikus intratekális terápia megengedett a szűrés alatt vagy előtt, ha lumbálpunkciót végeznek a központi idegrendszer (CNS) érintettségének kizárása érdekében.
• A hidroxi-karbamid/leukaferézis megengedett a hiperleukocitózis szabályozására, de a hidroxi-karbamid adását le kell állítani egy nappal a kemoterápia megkezdése előtt

• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a 7+3 első napját megelőző 3 napon belül) )

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
  • A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN vagy direkt bilirubin = < ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a 7+3 első napját megelőző 3 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN VAGY = < 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél májmetasztázisok (3 napon belül) 7+3 első napjáig)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van (a véralvadás előtti 3 napon belül). 7+3 első napja)
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van (a 7+3 első napja előtti 3 napon belül)

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, részt vehetnek, ha megfelelnek a következő jogosultsági követelményeknek:

  • Stabilnak kell lenniük az antiretrovirális kezelés során, és egészségesnek kell lenniük HIV-szempontból
  • A betegeknek kimutathatatlan HIV-vírusterheléssel kell rendelkezniük
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• A nagy műtéten átesett betegeknek a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük

• A fogamzóképes nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük az első 7+3-as kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Fogamzóképes nő az a nő, függetlenül a szexuális irányultságtól vagy attól, hogy átesett-e petevezeték-lekötés, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). A fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig

  • MEGJEGYZÉS: Az absztinencia elfogadható, ha ez a páciens szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák. Előzetes kezelés a következőkkel nem megengedett:

  • Olyan betegek, akik korábban antraciklineket kaptak egy korábbi, nem rokon, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat kezelésére, amely korlátozná a képességüket a 7 + 3 kemoterápiás kezelésre a vizsgálat során
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 egy korábbi, nem rokon, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat miatt, a vizsgálatba való felvételtől számított utolsó 3 hónapban
  • Rákellenes monoklonális antitest (mAb) 4 héten belül, korábbi, nem rokon, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat miatt, a vizsgálati regisztráció előtt, vagy nem gyógyultak meg (a felépülést kiindulási értékként vagy =< 1-es fokozatként definiáltuk) a nemkívánatos eseményekből (AE) több mint 4 héttel korábban beadott szerek
  • Kísérleti kezelés a vizsgálati regisztrációt megelőző 4 héten belül
• Olyan betegek, akik kemoterápiában részesültek (kivéve a hidroxi-karbamidot és az összes transz-retinoinsavat [ATRA], amelyek megengedettek, de abba kell hagyni az indukciós terápia megkezdése előtti napon), célzott kismolekulás terápiát (az imatinib, dasatinib vagy nilotinib mellett) vagy gyógyító szándékos sugárterápia 4 héten belül (6 héten belül nitrozoureák vagy mitomicin C esetén), egy korábbi, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat esetén, a vizsgálatba való belépés előtt
• Azok a betegek, akik korábban antraciklineket kaptak, legfeljebb 150 mg/m2 daunorubicint vagy azzal egyenértékűt egy korábbi, nem rokon, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganat kezelésére, amely korlátozná a képességüket a 7 + 3 kemoterápiás kezelésre a vizsgálat során
• Azok a betegek, akiknél az echocardiogram vagy radionuklid ventriculogram (MUGA) vizsgálat alapján a szív ejekciós frakciója kevesebb, mint 50%.

• Egyéb aktív primer rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját), amely kezelést igényel, vagy a várható túlélést =< 2 évre korlátozza

  • MEGJEGYZÉS: Ha a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem részesülhetnek más specifikus kezelésben (a rák hormonkezelésén kívül).

• FLT3-mutált AML-ben szenvedő betegek

  • Az FLT3-ITD vagy TKD mutációk olyan mutációt jelentenek, amelyben a mutáns és a vad típusú allél aránya >= 0,05 vagy a variáns allél frakció >= 5% polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy következő generációs szekvenálással akár csontvelőből, akár perifériásból vér
  • 1. megjegyzés: A csontvelőből vagy perifériás vérből származó FLT3, kariotípus vagy FISH eredmények, amelyeket legfeljebb 3 héttel a próbaterápia megkezdése előtt végeztek, elfogadhatók a jogosultság meghatározásához vagy a terápia rétegzéséhez, amennyiben azokat a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) szerint hajtják végre. ) minősített laboratórium. 2. megjegyzés: A betegeket az életkor (65 évnél fiatalabb (vs) 65 év felettiek, a magkötődési rendellenességek FISH vagy kariotípus alapján (igen/nem), valamint a korábbi/ előzmény MDS (igen/nem)

• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes terápia következtében nem gyógyultak fel a nemkívánatos eseményekből (azaz nem tértek vissza a kiindulási állapothoz, vagy maradvány toxicitásuk > 1. fokozat), kivéve a =< 2. fokozatú neuropátiát és alopeciát

  • MEGJEGYZÉS: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett
• Azok a betegek, akik jelenleg vizsgálati terápiában vesznek részt és kapnak, vagy részt vettek egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kaptak, vagy vizsgálóeszközt használtak a kezelés első adagját követő 4 héten belül, nem jogosultak
• Az MK-3475-tel (pembrolizumab) vagy bármely segédanyagával, vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében

• A kortikoszteroidok jelenlegi alkalmazása

  • KIVÉTEL: A nem hematológiai betegségek (pl. krónikus mellékvese-elégtelenség) kezelésére használt szteroidok alacsony dózisa (<10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű más szteroid) megengedett
• Előzetesen allogén transzplantáción átesett betegek
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív), akik nem részesülnek megfelelő szuppresszív kezelésben
• Beteg, akinek a kórelőzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll az alany legjobb érdekében a részvétel , a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert aktív központi idegrendszeri betegségben és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő beteg a vizsgálatba való felvétel előtt. A gerincvelői folyadék (CSF) értékelése a vizsgáló megítélése szerint. Legfeljebb egy adag profilaktikus intratekális kemoterápia megengedett a vizsgálat előtt. Nem szükséges a vizsgálatba való beiratkozáshoz, kivéve, ha fennáll a központi idegrendszeri érintettség klinikai gyanúja. Ha azonban bármilyen okból CSF-értékelést végeznek, akkor a CSF-ben nem lehet aktív leukémia jele. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a protokoll kezelés első adagja előtt legalább négy hétig képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a protokollos kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, kivéve azokat a hypothyreosisban és vitiligoban szenvedő betegeket, akik szisztémás kezelést igényeltek az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében nem fertőző tüdőgyulladás szerepel, amely szteroidok alkalmazását igényelte, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik szisztémás terápiát igényelnek
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében aktív tbc (Bacillus tuberculosis) szerepel
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MK-3475 (pembrolizumab) humanizált antitest, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya MK-3475-tel (pembrolizumab) történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kockázatának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MK-3475-tel (pembrolizumab) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak

• Olyan beteg, aki a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül élő vakcinát kapott

  • MEGJEGYZÉS: A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Aktív hemolitikus anémia, amely immunszuppresszív terápiát vagy egyéb gyógyszeres kezelést igényel. NEM zárják ki a részvételből azokat a betegeket, akiknek Coombs-tesztje pozitív, de nincs bizonyíték a hemolízisre
• A klinikailag jelentős disszeminált intravaszkuláris koagulációban (DIC) szenvedő betegeket, akik nem kezelhetők szupportív kezeléssel, beleértve a transzfúziót is, a kezelőorvos értékelése szerint, kizárják a vizsgálatból.
• Azok a betegek, akik nem érintettek a csontvelőben, kizárásra kerülnek (azaz csak extramedulláris betegségben szenvedők)
• Az akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek kizárásra kerülnek