BLAST MRD AML-1: Blockade von PD-1 zur Standardtherapie hinzugefügt, um messbare Resterkrankung bei akuter myeloischer Leukämie zu bekämpfen 1 – Eine randomisierte Phase-2-Studie mit Anti-PD-1-Pembrolizumab in Kombination mit intensiver Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie Myeloische Leukämie

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostizierte und pathologisch bestätigte AML, bestätigt durch Knochenmarkaspirat und/oder Biopsie und/oder peripheres Blut mit >= 20 % myeloischen Blasten. Knochenmarkbiopsien oder Aspirate oder peripheres Blut, die bis zu 3 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligung entnommen wurden, sind zur Bestätigung der AML-Diagnose für Förderfähigkeitszwecke zulässig. Sekundäre AML (die aus einem früheren myelodysplastischen Syndrom [MDS]/AML, therapiebedingter [t]-AML) entstehen, sind ebenfalls zulässig. AML, die aus myeloproliferativen Neoplasien (MPN), MPN/MDS-Überlappung (einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie [CMML]) oder einer anderen Malignität entsteht, sind NICHT zulässig. Hinweis 1: Patienten müssen bei Aspirat oder Biopsie nachweislich eine Beteiligung des Knochenmarks haben. Patienten mit nur extramedullärer Erkrankung und ohne Beteiligung des Knochenmarks werden ausgeschlossen. Hinweis 2: Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um beim Screening und zu allen nachfolgenden erforderlichen Zeitpunkten ein Aspirat für die zentrale Durchflussbeurteilung zu erhalten, aber in Fällen, in denen kein Aspirat entnommen werden kann – einschließlich Trockenpunktionen – wird der Patient nicht ausgeschlossen und es werden Beurteilungen durchgeführt auf peripherem Blut (PB), das bei jeder Entnahme von Knochenmark (KM) entnommen werden sollte. Hinweis 3: Bei einigen Patienten mit AML muss die Therapie schnell nach der Diagnose eingeleitet werden, und es kann in einigen Zentren 2-3 Wochen dauern, bis die Ergebnisse des vollständigen Metaphase-Karyotyps vorliegen. Um zu vermeiden, dass dieses Problem die Zulassung zum Studium behindert oder Verzögerungen beim Therapiebeginn bei Patienten verursacht, die einen schnellen Therapiebeginn benötigen, gestatten wir die Verwendung von Karyotyp- und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsergebnissen (FISH) (sowie FLT3-Ergebnissen). ) auf Proben von Blut oder Knochenmark, die bis zu 3 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung zum Zweck der Eignung und Schichtung entnommen wurden. In jedem Fall sollten die Ergebnisse von FISH oder Karyotyp zeigen, ob CBF-Anomalien zum Zeitpunkt der Randomisierung vorhanden sind, da das Vorhandensein von Core-Binding-Factor (CBF)-Anomalien ein erforderlicher Stratifizierungsfaktor ist.

• Alter > = 18 und = < 75 Jahre

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder AE-Daten zur Anwendung von Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< -2
• Der Patient muss nach Einschätzung des behandelnden Arztes für eine intensive „7+3“-Induktionschemotherapie geeignet sein
• Die vorherige Anwendung von Hypomethylierungsmitteln (HMA), Lenalidomid, Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs) und Wachstumsfaktoren ist erlaubt, wenn sie zur Behandlung von früheren MDS verwendet werden. AML muss zuvor unbehandelt sein, außer wie unten beschrieben (Hydroxyharnstoff oder Tretinoin [ATRA] oder Leukapherese). Hinweis: Eine Dosis prophylaktischer intrathekaler Therapie ist während oder vor dem Screening erlaubt, wenn eine Lumbalpunktion durchgeführt wird, um eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) auszuschließen.
• Hydroxyharnstoff/Leukapherese ist zur Kontrolle der Hyperleukozytose erlaubt, Hydroxyharnstoff muss jedoch einen Tag vor Beginn der Chemotherapie abgesetzt werden

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 3 Tagen vor dem ersten Tag von 7+3 )

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
  • Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 3 Tagen vor dem ersten Tag von 7+3)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 3 Tagen vor bis zum ersten Tag von 7+3)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 3 Tagen vor der erster Tag von 7+3)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 3 Tagen vor dem ersten Tag von 7+3)

• Patienten mit bekannter Vorgeschichte, positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) zu sein, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Die Patienten müssen eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast haben
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein

• Bei weiblichen Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der 7+3-Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

  • HINWEIS: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer bekannten zusätzlichen Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome. Vorbehandlungen mit Folgendem sind nicht erlaubt:

  • Patienten, die Anthrazykline zur Behandlung einer früheren, nicht verwandten, kurativ behandelten Malignität erhalten haben, was ihre Fähigkeit einschränken würde, eine 7 + 3-Chemotherapiebehandlung in der Studie zu erhalten
  • Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-PD-L2 für eine frühere, nicht verwandte, kurativ behandelte Malignität innerhalb der letzten 3 Monate nach Aufnahme in die Studie
  • Monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen, für eine frühere, nicht verwandte, kurativ behandelte Malignität, vor Studienregistrierung oder nicht erholt (Erholung definiert als Ausgangswert oder = < Grad 1) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffe, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden
  • Experimentelle Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung
• Patienten, die eine Chemotherapie (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und allen trans-Retinsäuren [ATRA], die erlaubt sind, aber am Tag vor Beginn der Induktionstherapie abgebrochen werden müssen), eine gezielte Therapie mit niedermolekularen Substanzen (außer Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib) oder eine kurative absichtliche Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) für eine zuvor kurativ behandelte Malignität vor Aufnahme der Studie
• Patienten, die zuvor Anthrazykline erhalten haben, dürfen 150 mg/m^2 Daunorubicin oder Äquivalent zur Behandlung einer vorherigen, nicht verwandten, kurativ behandelten Malignität nicht überschreiten, was ihre Fähigkeit einschränken würde, eine 7 + 3-Chemotherapiebehandlung in der Studie zu erhalten
• Patienten mit einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Ventrikulogramm-Scan (MUGA).

• Andere aktive primäre Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), die eine Behandlung erfordert oder die erwartete Überlebenszeit auf =< 2 Jahre begrenzt

  • HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung erhalten (außer einer Hormontherapie für ihren Krebs).

• Patienten mit FLT3-mutierter AML

  • FLT3-ITD- oder TKD-Mutationen sind definiert als eine Mutation mit einem Verhältnis von Mutanten- zu Wildtyp-Allel >= 0,05 oder einem Varianten-Allelanteil von >= 5 % durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Sequenzierung der nächsten Generation entweder aus dem Knochenmark oder peripher Blut
  • Hinweis 1: FLT3-, Karyotyp- oder FISH-Ergebnisse aus Knochenmark oder peripherem Blut, die bis zu 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt wurden, sind für die Eignungsfeststellung oder Therapiestratifizierung akzeptabel, solange sie in einem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA ) zertifiziertes Labor. Hinweis 2: Die Patienten werden nach Alter (jünger als 65 vs. 65 und älter), Vorhandensein von Kernbindungsanomalien nach FISH oder Karyotyp (ja/nein) und nach Vorliegen einer t-AML oder AML aus früheren/ Vorgänger-MDB (ja/nein)

• Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht von UE erholt haben (d. h. nicht zum Ausgangswert zurückgekehrt sind oder Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von =< Grad 2 Neuropathie und Alopezie

  • HINWEIS: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
• Patienten, die derzeit teilnehmen und eine Studientherapie erhalten oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfpräparat verwendet haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen MK-3475 (Pembrolizumab) oder einen seiner Hilfsstoffe oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe

• Aktuelle Verwendung von Kortikosteroiden

  • AUSNAHME: Niedrige Dosen von Steroiden (< 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Steroids) zur Behandlung von nicht hämatologischen Erkrankungen (z. B. chronische Nebenniereninsuffizienz) sind erlaubt
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Transplantation unterzogen haben
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv), die keine geeignete Suppressionstherapie erhalten
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Patient mit bekannter aktiver ZNS-Erkrankung und/oder karzinomatöser Meningitis vor Studieneinschluss. Beurteilung der Liquor cerebrospinalis (CSF) nach Einschätzung des Prüfarztes. Bis zu einer Dosis einer prophylaktischen intrathekalen Chemotherapie ist vor der Aufnahme in die Studie erlaubt. Eine Aufnahme in die Studie ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung. Wenn jedoch aus irgendeinem Grund eine Liquorbeurteilung durchgeführt wird, sollte es keinen Hinweis auf eine aktive Leukämie im Liquor geben. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Protokollbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Protokollbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Ausnahme von Patienten mit Hypothyreose und Vitiligo, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die die Anwendung von Steroiden erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis
• Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordern
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MK-3475 (Pembrolizumab) ein humanisierter Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit MK-3475 (Pembrolizumab) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-3475 (Pembrolizumab) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben

  • HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Aktive hämolytische Anämie, die eine immunsuppressive Therapie oder eine andere pharmakologische Behandlung erfordert. Patienten, die einen positiven Coombs-Test, aber keinen Hinweis auf eine Hämolyse haben, sind NICHT von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit klinisch signifikanter disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), die nicht mit unterstützender Behandlung einschließlich Transfusionen behandelt werden können, wie vom behandelnden Arzt beurteilt, werden von der Studie ausgeschlossen
• Patienten ohne Beteiligung des Knochenmarks werden ausgeschlossen (d. h. Patienten mit nur extramedullärer Erkrankung).
• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie werden ausgeschlossen