BLAST MRD AML-1: Blokkering av PD-1 lagt til standard terapi for å målrette målbar restsykdom ved akutt myeloid leukemi 1 - En randomisert fase 2-studie av anti-PD-1 Pembrolizumab i kombinasjon med intensiv kjemoterapi som frontlinjebehandling hos pasienter med akutt Myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostisert og patologisk bekreftet AML, bekreftet av et benmargsaspirat og/eller biopsi og/eller perifert blod med >= 20 % myeloide blaster. Benmargsbiopsi, eller aspirat eller perifert blod som ble innhentet opptil 3 uker før signering av samtykke er tillatt for å bekrefte AML-diagnose for kvalifiseringsformål. Sekundær AML (som oppstår fra tidligere myelodysplastisk syndrom [MDS]/AML, terapirelatert [t]-AML) er også tillatt. AML som oppstår fra myeloproliferative neoplasmer (MPN), MPN/MDS-overlapping (inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi [CMML]) eller annen malignitet er IKKE tillatt. Merknad 1: Pasienter må ha bevis for benmargspåvirkning ved aspirasjon eller biopsi. Pasienter med kun ekstramedullær sykdom og ingen benmargspåvirkning vil bli ekskludert. Merknad 2: Alt bør gjøres for å få et aspirat for sentral strømningsvurdering ved screening og alle påfølgende nødvendige tidspunkter, men i tilfeller der et aspirat ikke kan samles - inkludert tørre kraner - vil pasienten ikke bli ekskludert og vurderinger vil bli utført på perifert blod (PB) som skal samles inn hver gang benmargen (BM) samles. Merknad 3: Noen pasienter med AML krever initiering av behandling raskt etter diagnose, og full metafase karyotype resultater i noen sentre kan ta 2-3 uker før resultatet blir resultatet. For å unngå at dette problemet er en hindring for å samle til studier eller forårsake forsinkelser i initiering av terapi hos pasienter som trenger rask initiering av terapi, tillater vi bruk av karyotype og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) resultater (samt FLT3-resultater ) på prøver fra blod eller marg som ble tatt inntil 3 uker før samtykke ble underskrevet for kvalifisering og stratifisering. I alle fall bør resultater fra FISH eller karyotype vise om CBF-avvik er tilstede ved randomiseringstidspunktet, da tilstedeværelsen av kjernebindende faktor (CBF)-avvik er en nødvendig stratifiseringsfaktor.

• Alder > = 18 og =< 75 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller AE-data for bruk av pembrolizumab (MK-3475) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< -2
• Pasienten må være kvalifisert til å motta intensiv "7+3" induksjonskjemoterapi som bedømt av den behandlende legen
• Tidligere bruk av hypometylerende midler (HMA), lenalidomid, erytropoiesestimulerende midler (ESA) og vekstfaktorer er tillatt hvis de brukes til å behandle tidligere MDS. AML må være ubehandlet tidligere, bortsett fra som beskrevet nedenfor (hydroksyurea eller tretinoin [ATRA] eller leukaferese). Merk: Én dose profylaktisk intratekal terapi er tillatt under eller før screening hvis det utføres en lumbalpunksjon for å utelukke involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Hydroksyurea/leukaferese tillatt for kontroll av hyperleukocytose, men hydroksyurea må seponeres dagen før start av kjemoterapi

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 3 dager før den første dagen av 7+3) )

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (innen 3 dager før den første dagen av 7+3)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser (innen 3 dager tidligere) til den første dagen av 7+3)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 3 dager før første dag av 7+3)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 3 dager før den første dagen av 7+3)

• Pasienter med en kjent historie med å være positive med humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv
  • Pasienter må ha en uoppdagbar HIV-virusmengde
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen av 7+3 behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene). Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, fra første dose studieterapi til 120 dager etter siste dose studieterapi

  • MERK: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft. Forhåndsbehandling med følgende er ikke tillatt:

  • Pasienter som har mottatt antracykliner for behandling av en tidligere, urelatert, kurativt behandlet malignitet som ville begrense deres evne til å motta 7 + 3 kjemoterapibehandling på studien
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2, for en tidligere, urelatert, kurativt behandlet malignitet, innen de siste 3 månedene etter registrering i studien
  • Anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker, for en tidligere, urelatert, kurativt behandlet malignitet, før studieregistrering eller ikke har kommet seg (utvinning definert som baseline eller =< grad 1) fra uønskede hendelser (AE) pga. midler administrert mer enn 4 uker tidligere
  • Eksperimentell behandling innen 4 uker før studieregistrering
• Pasienter som har hatt kjemoterapi (unntatt hydroksyurea og all transretinsyre [ATRA] som er tillatt, men som må stoppes dagen før induksjonsterapi starter), målrettet småmolekylær terapi (bortsett fra imatinib, dasatinib eller nilotinib), eller kurativ- intensjonsstrålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), for en tidligere kurativt behandlet malignitet, før man går inn i studien
• Pasienter som tidligere har mottatt antracykliner for ikke å overstige 150 mg/m^2 daunorubicin eller tilsvarende for behandling av en tidligere, urelatert, kurativt behandlet malignitet som ville begrense deres evne til å motta 7 + 3 kjemoterapibehandling på studien
• Pasienter med en kardial ejeksjonsfraksjon mindre enn 50 %, bestemt ved ekkokardiogram eller radionuklidventrikulogramskanning (MUGA).

• Annen aktiv primær malignitet (annet enn ikke-melanomatøs hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen) som krever behandling eller begrenser forventet overlevelse til =< 2 år

  • MERK: Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling (annet enn hormonbehandling for kreften deres)

• Pasienter som har FLT3-mutert AML

  • FLT3-ITD- eller TKD-mutasjoner er definert som en mutasjon med et forhold mellom mutant og villtype allel >= 0,05 eller variant allelfraksjon på >= 5 % ved polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering fra enten benmarg eller perifer. blod
  • Merknad 1: FLT3-, karyotype- eller FISH-resultater fra benmarg eller perifert blod som ble utført opp til 3 uker før oppstart av prøveterapi er akseptable for kvalifiseringsbestemmelse eller terapistratifisering så lenge de utføres i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ) sertifisert laboratorium. Merknad 2: Pasienter er stratifisert basert på alder (yngre enn 65 vers (vs) 65 og eldre), tilstedeværelse av kjernebindende abnormiteter etter FISH eller karyotype (ja/nei), og ved å ha t-AML eller AML som oppstår fra tidligere/ forutgående MDS (ja/nei)

• Pasienter som ikke har kommet seg fra AE på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. ikke har returnert til baseline eller har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av =< grad 2 nevropati og alopecia

  • MERK: Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom
• Pasienter som for tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen er ikke kvalifiserte
• Anamnese med overfølsomhet overfor MK-3475 (pembrolizumab) eller noen av dets hjelpestoffer, eller andre midler brukt i denne studien

• Nåværende bruk av kortikosteroider

  • UNNTAK: Lave doser av steroider (< 10 mg prednison eller tilsvarende dose av andre steroider) brukt til behandling av ikke-hematologisk medisinsk tilstand (f.eks. kronisk binyrebarksvikt) er tillatt
• Pasienter som tidligere har gjennomgått allogen transplantasjon
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] reaktivt) som ikke er på passende undertrykkende terapi
• Pasient med en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Pasient med kjent aktiv CNS-sykdom og/eller karsinomatøs meningitt før studieregistrering. Vurdering av cerebral spinalvæske (CSF) i henhold til etterforskerens vurdering. Inntil én dose profylaktisk intratekal kjemoterapi er tillatt før studieregistrering er ikke nødvendig for å delta i studien med mindre det er klinisk mistanke om CNS-involvering. Imidlertid, hvis CSF-vurdering utføres av en eller annen grunn, skal det ikke være tegn på aktiv leukemi i CSF. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av protokollbehandling og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før protokollbehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom bortsett fra pasienter med hypotyreose og vitiligo som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Pasienter med en kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde bruk av steroider eller nåværende pneumonitt
• Pasienter med aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Pasienter med en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MK-3475 (pembrolizumab) er humanisert antistoff med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MK-3475 (pembrolizumab), bør amming avbrytes hvis moren behandles med MK-3475 (pembrolizumab). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien

• Pasient som har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi

  • MERK: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Aktiv hemolytisk anemi som krever immunsuppressiv terapi eller annen farmakologisk behandling. Pasienter som har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hemolyse, er IKKE ekskludert fra deltakelse
• Pasienter med klinisk signifikant disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), som ikke kan behandles med støttende behandling inkludert transfusjoner, som vurdert av behandlende lege, vil bli ekskludert fra studien
• Pasienter uten benmargspåvirkning vil bli ekskludert (dvs. de med kun ekstramedullær sykdom)
• Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi vil bli ekskludert