BLAST MRD AML-1 : Blocage de PD-1 ajouté au traitement standard pour cibler la maladie résiduelle mesurable dans la leucémie myéloïde aiguë Une leucémie myéloïde

Critère d'intégration:

• LAM nouvellement diagnostiquée et confirmée pathologiquement, confirmée par une ponction et/ou une biopsie de moelle osseuse et/ou du sang périphérique avec >= 20 % de blastes myéloïdes. La biopsie de la moelle osseuse, ou le sang aspiré ou périphérique qui a été obtenu jusqu'à 3 semaines avant la signature du consentement est autorisé à des fins de confirmation du diagnostic de LAM à des fins d'éligibilité. La LAM secondaire (découlant d'un syndrome myélodysplasique antérieur [SMD]/LMA, lié au traitement [t]-LAM) est également autorisée. Les LAM résultant de néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), de chevauchements MPN/MDS (y compris la leucémie myélomonocytaire chronique [LMMC]) ou d'une autre tumeur maligne ne sont PAS autorisées. Remarque 1 : Les patients doivent présenter des signes d'atteinte de la moelle osseuse lors de l'aspiration ou de la biopsie. Les patients présentant uniquement une maladie extramédullaire et aucune atteinte de la moelle osseuse seront exclus. Remarque 2 : tous les efforts doivent être faits pour obtenir une aspiration pour l'évaluation du débit central lors du dépistage et à tous les points de temps requis ultérieurs, mais dans les cas où une aspiration ne peut pas être collectée, y compris les robinets secs, le patient ne sera pas exclu et des évaluations seront effectuées. sur le sang périphérique (PB) qui doit être prélevé à chaque prélèvement de moelle osseuse (BM). Remarque 3 : Certains patients atteints de LAM nécessitent l'initiation du traitement rapidement après le diagnostic, et les résultats du caryotype en métaphase complète dans certains centres peuvent prendre 2 à 3 semaines pour être obtenus. Pour éviter que ce problème ne soit un obstacle à l'inscription à l'étude ou ne retarde l'initiation du traitement chez les patients nécessitant une initiation rapide du traitement, nous autorisons l'utilisation des résultats du caryotype et/ou de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) (ainsi que des résultats du FLT3 ) sur des échantillons de sang ou de moelle obtenus jusqu'à 3 semaines avant la signature du consentement à des fins d'éligibilité et de stratification. Dans tous les cas, les résultats de FISH ou du caryotype doivent montrer si des anomalies CBF sont présentes au moment de la randomisation, car la présence d'anomalies du facteur de liaison au noyau (CBF) est un facteur de stratification requis.

• Âge > = 18 et =< 75 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée de dosage ou d'EI n'est actuellement disponible sur l'utilisation du pembrolizumab (MK-3475) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< -2
• Le patient doit être éligible pour recevoir une chimiothérapie d'induction intensive "7 + 3" selon le jugement du médecin traitant
• L'utilisation antérieure d'agents hypométhylants (HMA), de lénalidomide, d'agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) et de facteurs de croissance est autorisée si elle est utilisée pour traiter un SMD antérieur. L'AML ne doit pas avoir été traitée auparavant, sauf comme indiqué ci-dessous (hydroxyurée ou trétinoïne [ATRA] ou leucaphérèse). Remarque : Une dose de thérapie intrathécale prophylactique est autorisée pendant ou avant le dépistage si une ponction lombaire est effectuée pour exclure une atteinte du système nerveux central (SNC).
• L'hydroxyurée/leucaphérèse permet de contrôler l'hyperleucocytose, mais l'hydroxyurée doit être interrompue la veille du début de la chimiothérapie

• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée >= 60 mL/min pour le patient avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 3 jours précédant le premier jour de 7+3 )

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
  • Le débit de filtration glomérulaire (GFR) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN ou bilirubine directe = < LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (dans les 3 jours précédant le premier jour de 7+3)
• Aspartate aminotransférase (AST) (glutamique oxaloacétique transaminase sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN OU = < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques (dans les 3 jours précédant au premier jour de 7+3)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 3 jours précédant premier jour de 7+3)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 3 jours précédant le premier jour de 7 + 3)

• Les patients ayant des antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH
  • Les patients doivent avoir une charge virale VIH indétectable
• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de traitement 7+3. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

  • REMARQUE : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ. Un traitement préalable avec les éléments suivants n'est pas autorisé :

  • - Patients ayant reçu des anthracyclines pour le traitement d'une tumeur maligne antérieure, non apparentée, traitée de manière curative qui limiterait leur capacité à recevoir un traitement de chimiothérapie 7 + 3 pendant l'étude
  • Anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, pour une tumeur maligne antérieure, non apparentée, traitée curativement, au cours des 3 derniers mois suivant l'inscription à l'étude
  • Anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines, pour une tumeur maligne antérieure, non apparentée, traitée de manière curative, avant l'inscription à l'étude ou n'ont pas récupéré (récupération définie comme ligne de base ou = < grade 1) d'événements indésirables (EI) dus à agents administrés plus de 4 semaines auparavant
  • Traitement expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude
• Patients ayant reçu une chimiothérapie (à l'exception de l'hydroxyurée et de l'acide tout trans rétinoïque [ATRA] qui sont autorisés mais doivent être arrêtés la veille du début du traitement d'induction), une thérapie ciblée par petites molécules (en dehors de l'imatinib, du dasatinib ou du nilotinib), ou une thérapie curative- intention radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), pour une tumeur maligne traitée de manière curative antérieure, avant d'entrer dans l'étude
• Les patients qui ont déjà reçu des anthracyclines ne doivent pas dépasser 150 mg/m^2 de daunorubicine ou équivalent pour le traitement d'une tumeur maligne antérieure, non apparentée, traitée curativement, ce qui limiterait leur capacité à recevoir un traitement de chimiothérapie 7 + 3 pendant l'étude
• Patients avec une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 %, déterminée par échocardiogramme ou analyse de ventriculogramme radionucléide (MUGA).

• Autre tumeur maligne primitive active (autre que cancer de la peau non mélanomateux ou carcinome in situ du col de l'utérus) nécessitant un traitement ou limitant la survie attendue à =< 2 ans

  • REMARQUE : S'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique (autre qu'une hormonothérapie pour leur cancer)

• Patients atteints de LAM avec mutation FLT3

  • Les mutations FLT3-ITD ou TKD sont définies comme une mutation avec un rapport entre l'allèle mutant et l'allèle de type sauvage> = 0,05 ou une fraction d'allèle variant> = 5% par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou séquençage de nouvelle génération à partir de la moelle osseuse ou périphérique du sang
  • Remarque 1 : Les résultats FLT3, caryotype ou FISH de la moelle osseuse ou du sang périphérique qui ont été effectués jusqu'à 3 semaines avant le début du traitement d'essai sont acceptables pour la détermination de l'éligibilité ou la stratification du traitement tant qu'ils sont effectués dans le cadre d'une loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA ) laboratoire certifié. Remarque 2 : Les patients sont stratifiés en fonction de l'âge (moins de 65 vers (vs) 65 ans et plus), de la présence d'anomalies de liaison centrale par FISH ou du caryotype (oui/non) et de la LAM-t ou de la LAM résultant d'un antécédent/ antécédent MDS (oui/non)

• Patients qui ne se sont pas remis d'EI en raison d'un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ne sont pas revenus à la ligne de base ou qui ont des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de =< grade 2 neuropathie et alopécie

  • REMARQUE : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• Les patients participant actuellement et recevant un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental et ayant reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ne sont pas éligibles
• Antécédents d'hypersensibilité au MK-3475 (pembrolizumab) ou à l'un de ses excipients, ou à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Utilisation actuelle de corticostéroïdes

  • EXCEPTION : De faibles doses de stéroïdes (< 10 mg de prednisone ou dose équivalente d'un autre stéroïde) utilisées pour le traitement d'une affection médicale non hématologique (par exemple, une insuffisance surrénalienne chronique) sont autorisées
• Patients ayant déjà subi une allogreffe
• Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B (définis comme réactifs à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) qui ne suivent pas de traitement suppressif approprié
• Patient ayant des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant
• Patient avec une maladie active connue du SNC et/ou une méningite carcinomateuse avant l'inscription à l'étude. Évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) selon le jugement de l'investigateur. Jusqu'à une dose de chimiothérapie intrathécale prophylactique est autorisée avant l'inscription à l'étude. Il n'est pas nécessaire de s'inscrire à l'étude, sauf en cas de suspicion clinique d'atteinte du SNC. Cependant, si l'évaluation du LCR est effectuée pour une raison quelconque, il ne devrait y avoir aucun signe de leucémie active dans le LCR. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose de traitement du protocole et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement du protocole. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active, à l'exception des patients atteints d'hypothyroïdie et de vitiligo qui ont nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Patients ayant des antécédents connus de pneumonite non infectieuse nécessitant l'utilisation de stéroïdes ou de pneumonite en cours
• Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique
• Patients ayant des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MK-3475 (pembrolizumab) est un anticorps humanisé avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MK-3475 (pembrolizumab), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MK-3475 (pembrolizumab). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Patient ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude

  • REMARQUE : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Anémie hémolytique active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou un autre traitement pharmacologique. Les patients qui ont un test de Coombs positif mais aucun signe d'hémolyse ne sont PAS exclus de la participation
• Les patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée (CID) cliniquement significative, qui ne peut pas être prise en charge avec des soins de soutien, y compris des transfusions, tel qu'évalué par le médecin traitant, seront exclus de l'étude
• Les patients sans atteinte de la moelle osseuse seront exclus (c'est-à-dire ceux qui n'ont qu'une maladie extramédullaire)
• Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë seront exclus