BLAST MRD AML-1: Blokada PD-1 dodana do terapii standardowej w celu osiągnięcia mierzalnej choroby resztkowej w ostrej białaczce szpikowej 1- Randomizowane badanie fazy 2 anty-PD-1 pembrolizumabu w skojarzeniu z intensywną chemioterapią jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową białaczka szpikowa

Kryteria przyjęcia:

• Nowo zdiagnozowana i potwierdzona patologicznie AML, potwierdzona przez aspirat szpiku kostnego i/lub biopsję i/lub krew obwodową z >= 20% blastów mieloidalnych. Biopsja szpiku kostnego lub aspiracja lub krew obwodowa, które zostały pobrane do 3 tygodni przed podpisaniem zgody, są dozwolone w celu potwierdzenia diagnozy AML dla celów kwalifikowalności. Dozwolona jest również wtórna AML (wynikająca z wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego [MDS]/AML, związana z terapią [t]-AML). AML wynikające z nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN), nakładania się MPN/MDS (w tym przewlekłej białaczki mielomonocytowej [CMML]) lub innego nowotworu złośliwego NIE są dozwolone. Uwaga 1: Pacjenci muszą mieć dowód zajęcia szpiku kostnego w aspiracie lub biopsji. Pacjenci z tylko chorobą pozaszpikową i bez zajęcia szpiku kostnego zostaną wykluczeni. Uwaga 2: Należy dołożyć wszelkich starań, aby pobrać aspirat do oceny przepływu centralnego podczas badania przesiewowego i we wszystkich kolejnych wymaganych punktach czasowych, ale w przypadkach, w których nie można pobrać aspiratu – w tym suchego kranu – pacjent nie zostanie wykluczony, a ocena zostanie przeprowadzona we krwi obwodowej (PB), którą należy pobrać za każdym razem, gdy pobierany jest szpik kostny (BM). Uwaga 3: Niektórzy pacjenci z AML wymagają rozpoczęcia terapii szybko po postawieniu diagnozy, a uzyskanie pełnego wyniku kariotypu metafazy w niektórych ośrodkach może zająć 2-3 tygodnie. Aby problem ten nie stanowił przeszkody w gromadzeniu danych do badań lub nie powodował opóźnień w rozpoczęciu terapii u pacjentów wymagających szybkiego rozpoczęcia terapii, zezwalamy na wykorzystanie wyników kariotypu i/lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (jak również wyników FLT3 ) na próbkach krwi lub szpiku kostnego pobranych do 3 tygodni przed podpisaniem zgody do celów kwalifikowalności i stratyfikacji. W każdym przypadku wyniki FISH lub kariotypu powinny wykazać, czy nieprawidłowości CBF są obecne do czasu randomizacji, ponieważ obecność nieprawidłowości czynnika wiążącego rdzeń (CBF) jest wymaganym czynnikiem stratyfikacyjnym.

• Wiek > = 18 i =< 75 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani AE dotyczące stosowania pembrolizumabu (MK-3475) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< -2
• W ocenie lekarza prowadzącego pacjent musi kwalifikować się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej „7+3”.
• Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie środków hipometylujących (HMA), lenalidomidu, środków stymulujących erytropoezę (ESA) i czynników wzrostu, jeśli są stosowane w leczeniu wcześniejszego MDS. AML musi być wcześniej nieleczona, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej (hydroksymocznik lub tretynoina [ATRA] lub leukafereza). Uwaga: Jedna dawka profilaktycznej terapii dokanałowej jest dozwolona w trakcie lub przed badaniem przesiewowym, jeśli wykonano nakłucie lędźwiowe w celu wykluczenia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Hydroksymocznik/leukafereza pozwoliły kontrolować hiperleukocytozę, ale hydroksymocznik należy odstawić dzień przed rozpoczęciem chemioterapii

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 3 dni przed pierwszym dniem 7+3 )

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 3 dni przed pierwszym dniem 7+3)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (w ciągu 3 dni przed do pierwszego dnia 7+3)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 3 dni przed pierwszy dzień 7+3)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 3 dni przed pierwszym dniem 7+3)

• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Pacjenci muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HIV
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia 7+3. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy). Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

  • UWAGA: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ. Wcześniejsze leczenie następującymi lekami jest niedozwolone:

  • Pacjenci, którzy otrzymywali antracykliny w leczeniu wcześniejszego, niepowiązanego, leczonego leczonego nowotworu złośliwego, co ograniczałoby ich możliwość otrzymania chemioterapii 7 + 3 w trakcie badania
  • Anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 w przypadku wcześniejszego, niepowiązanego, leczonego nowotworu złośliwego, w ciągu ostatnich 3 miesięcy od włączenia do badania
  • Przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 4 tygodni, w przypadku wcześniejszego, niepowiązanego, leczonego nowotworu złośliwego, przed rejestracją do badania lub nie wyzdrowiało (powrót do zdrowia określony jako wartość wyjściowa lub =< stopień 1) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych środki podane ponad 4 tygodnie wcześniej
  • Leczenie eksperymentalne w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię (z wyjątkiem hydroksymocznika i wszystkich kwasów trans-retinowych [ATRA], które są dozwolone, ale należy je przerwać na dzień przed rozpoczęciem terapii indukcyjnej), celowaną terapię drobnocząsteczkową (oprócz imatynibu, dazatynibu lub nilotynibu) lub leczniczą zamierzona radioterapia w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C), w przypadku wcześniej leczonego raka złośliwego, przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej antracykliny w dawce daunorubicyny w dawce nieprzekraczającej 150 mg/m2 lub równoważnej w leczeniu wcześniejszego, niezwiązanego z leczeniem nowotworu złośliwego, co ograniczałoby ich zdolność do otrzymania chemioterapii 7 + 3 w trakcie badania
• Pacjenci z frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 50%, określoną za pomocą echokardiogramu lub skanu ventriculogramu radionuklidów (MUGA).

• Inny aktywny pierwotny nowotwór złośliwy (inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy) wymagający leczenia lub ograniczający oczekiwane przeżycie do =< 2 lat

  • UWAGA: Jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, pacjent nie może otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż hormonoterapia nowotworu)

• Pacjenci z AML z mutacją FLT3

  • Mutacje FLT3-ITD lub TKD definiuje się jako mutację ze stosunkiem zmutowanego allelu do allelu typu dzikiego >= 0,05 lub frakcji wariantu allelu >= 5% metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub sekwencjonowaniem nowej generacji ze szpiku kostnego lub komórek obwodowych krew
  • Uwaga 1: Wyniki FLT3, kariotypu lub FISH ze szpiku kostnego lub krwi obwodowej, które zostały wykonane do 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii próbnej, są dopuszczalne do określenia kwalifikacji lub stratyfikacji terapii, o ile są wykonywane zgodnie z ustawą o doskonaleniu laboratoriów klinicznych (CLIA ) certyfikowane laboratorium. Uwaga 2: Pacjentów stratyfikuje się na podstawie wieku (młodsi niż 65 wersetów (vs) 65 i starsi), obecności nieprawidłowości wiązania rdzenia według FISH lub kariotypu (tak/nie) oraz obecności t-AML lub AML wynikającej z wcześniejszego/ poprzedni MDS (tak/nie)

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po AE z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. nie powrócili do stanu początkowego lub mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem neuropatii i łysienia =< stopnia 2

  • UWAGA: Uczestnicy muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Pacjenci obecnie uczestniczący i otrzymujący badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia, nie kwalifikują się
• Historia nadwrażliwości na MK-3475 (pembrolizumab) lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub inne środki stosowane w tym badaniu

• Obecne stosowanie kortykosteroidów

  • WYJĄTEK: Niskie dawki steroidów (< 10 mg prednizonu lub równoważna dawka innego steroidu) stosowane w leczeniu schorzeń niehematologicznych (np. przewlekła niewydolność kory nadnerczy)
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie allogenicznym
• Pacjenci ze stwierdzonym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]), którzy nie stosują odpowiedniej terapii supresyjnej
• Pacjent z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie
• Pacjent ze znaną czynną chorobą OUN i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych przed włączeniem do badania. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) zgodnie z oceną badacza. Dozwolona jest maksymalnie jedna dawka profilaktycznej chemioterapii dooponowej przed włączeniem do badania, nie jest wymagana do włączenia do badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN. Jeśli jednak z jakiegokolwiek powodu przeprowadza się ocenę płynu mózgowo-rdzeniowego, nie powinno być dowodów na aktywną białaczkę w płynie mózgowo-rdzeniowym. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia zgodnego z protokołem i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed protokołem leczenia. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością tarczycy i bielactwem, którzy w ciągu ostatnich 2 lat wymagali leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci ze znaną historią niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało stosowania steroidów lub z obecnym zapaleniem płuc
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MK-3475 (pembrolizumab) jest humanizowanym przeciwciałem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki za pomocą MK-3475 (pembrolizumab), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475 (pembrolizumabem). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Czynna niedokrwistość hemolityczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego lub innego leczenia farmakologicznego. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu Coombsa, ale bez oznak hemolizy NIE są wykluczeni z udziału
• Pacjenci z klinicznie istotnym rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC), którego nie można leczyć za pomocą leczenia podtrzymującego, w tym transfuzji, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, zostaną wykluczeni z badania
• Pacjenci bez zajęcia szpiku kostnego zostaną wykluczeni (tj. Ci, którzy mają tylko chorobę pozaszpikową)
• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową zostaną wykluczeni