低身長の特定の遺伝的原因に対するボソリチド

包含基準:

1. 親または保護者は、研究の性質が説明された後、研究関連の手順を実行する前に、書面で署名されたインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができます。 また、18歳未満の被験者は、研究の性質が説明された後、研究関連の手順を実行する前に、（必要に応じて）同意を提供する意思があり、提供することができます.
2. -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意思を表明した
3. 年齢 >3 歳 0 日かつ
4. 思春期前は、女性のタナー ステージ 1 乳房および精巣ボリュームとして定義されます
5. 患者の身長

6. 以下にリストされている低身長の特定の遺伝的サブグループを引き起こすことが知られている遺伝子に病原性または病原性の可能性が高いバリアントを持つ患者は、研究に含める資格があります。 バリアントの病原性は、以下に詳述する ACAN 変異を除いて、American College of Medical Genetics の基準に従って分類されます (Richards et al., 2015)。 バリアントの存在の文書化は、CLIA 認定ラボからのラボ結果レポートを使用して取得する必要があります。 バリアントの病原性ステータスの分類は、チルドレンズ ナショナル スタディ チームによって行われます。

   A. NPPC の変異による CNP 欠損症 - NPPC にヘテロ接合体またはホモ接合体の欠陥がある被験者は適格です。

   B. 軟骨形成不全症 - 軟骨形成不全症に関連する FGFR3 遺伝子にヘテロ接合性バリアントを持つ被験者は適格です。 -軟骨無形成症または致死性異形成またはSADDAN症候群を引き起こすことが知られているFGFR3のバリアントを持つ被験者は除外されます。 （注：軟骨形成不全コホートは登録を締め切られています）。

   C. NPR2 にヘテロ接合性欠損のある患者が適格である。 NPR2にホモ接合性欠陥のある患者は除外されます。

   D. ラソパシー患者 (ヌーナン症候群、コステロ症候群、心臓顔面皮膚症候群、神経線維腫症 1 型を含む) - これには、以下の遺伝子にヘテロ接合性バリアントを持つ患者が含まれます。

   私。 BRAF Ⅱ． ＣＢＬ ｉｉｉ． HRAS iv。 KRAS v. LZTR1 vi. ＭＡＰ２Ｋ１ ｖｉｉ． ＭＡＰ２Ｋ２ ｖｉｉｉ． ＭＲＡＳ ｉｘ． NF1×。 NRAS xi。 PPP1CB ｘｉｉ． PTPN11 xiii. RAF1 ｘｉｖ． ＲＲＡＳ ｘｖ． ＲＩＴ１ ｘｖｉ． SHOC2 xvii. SOS1 ｘｖｉｉ． SOS2

   E. SHOX 欠損症の患者 - SHOX 欠損症を引き起こすことが知られている SHOX 調節領域のヘテロ接合性またはホモ接合性欠失を有する患者を含む、SHOX にヘテロ接合性、複合ヘテロ接合性、またはホモ接合性のいずれかの欠陥を有する患者。

   F. ACAN にヘテロ接合性欠陥のある患者 - 患者は、ACAN 遺伝子の変異についてヘテロ接合性でなければなりません。 アグリカン機能に対する個々のバリアントの影響を確実に評価する検証済みの in vitro アッセイはないため、この臨床試験の目的で、ACAN の変異は次のように定義されます。

   1. 遺伝子全体または遺伝子の1つ以上の完全なエクソンのヘテロ接合性欠失
   2. フレームシフト、ナンセンス、エクソン/イントロン境界の 2 塩基以内のスプライス部位変異、および開始損失バリアントを含む任意の切断変異
   3. 以下の基準をすべて満たすミスセンス変異：

   私。 gnomAD データ (gnomad.broadinstitute.org) に基づいて、1X10-5 未満の集約マイナー アレル頻度を持っています。 ii. Polyphen2 と SIFT iii の両方によって損傷を与えると予測されています。 それは、利用可能な家族のメンバーの低身長表現型と分離するか、またはde novo変異です d. ＞１アミノ酸のインフレーム挿入または欠失 ｅ． 1 アミノ酸のインフレーム挿入または削除は、ミスセンス変異と同じ基準を満たさなければなりません。 予測プログラムでは、欠失したアミノ酸をアラニンに置き換えます。

7. アッセイの正常範囲の下限を超えるIGF-1レベルとして定義される成長ホルモン欠乏症の欠如。 IGF-1 は、6 か月の観察期間中および 1 日目の来院前に繰り返すことができます。 この反復 IGF-1 がアッセイの正常範囲の下限を超えている場合、対象は適格であると見なされます。 患者の IGF-1 レベルがアッセイの正常範囲の下限を下回っている場合、ルーチンのローカル プロトコルを使用して 2 つの成長ホルモン刺激テストを実行する必要があります。 ピーク成長ホルモンレベルが 7 ng/ml を超える患者は、成長ホルモンが十分であると見なされ、成長ホルモン研究協会の国際コンセンサス (Collett-Solberg et al., 2019) に従って、対象として適格となります。 紹介元の臨床医からのIGF-1レベルに基づいて指示された場合、登録前に定期的な臨床ケアの一環として成長ホルモン刺激試験を実施する必要があります。 成長ホルモン欠乏症をさらに評価するためのカットオフとして正常範囲未満のIGF-1を使用する理論的根拠は、低身長について明確な遺伝的説明がある患者では、IGF-1レベルが正常範囲内であればどこでも安心できると考えられており、定期的な臨床環境での成長ホルモン刺激試験にはつながらない.
8. 被験者とその保護者は、QoLISSY 調査 (低身長の生活の質に関する調査) が利用できる 11 の言語のいずれかを話す必要があります。 これらには、英語、スペイン語、ドイツ語、ロシア語、スウェーデン語、フラマン語、イタリア語、トルコ語、フランス語、日本語、およびウクライナ語が含まれます。

除外基準:

1. 成長板固定 - グリューリッヒ アンド パイル法による骨年齢として定義され、女性は 13 歳、男性は 15 歳です。 これらの患者は、残りの成長の可能性が限られています。
2. -成長ホルモンまたは組換えIGF-1による併用治療。 患者は、以前に成長ホルモンまたは IGF-1 療法で治療されている可能性があります。 患者が現在これらの治療のいずれかを行っている場合、この試験のベースライン観察期間を開始するために、治療を中止する必要があります。 その決定は、患者の保護者と連携して、治療を担当する臨床内分泌専門医に委ねられます。 成長ホルモン療法を受けており、現在の研究に登録する肯定的な反応を示している患者には根拠がないため、現在の研究への登録に関心があるのは、治療に対する反応が悪い患者だけであると予想しています。
3. -GnRHアナログ、アロマターゼ阻害剤またはオキサンドロロンによる前治療
4. あらゆる種類の悪性腫瘍の病歴

5. 成長に影響を与えることが知られている慢性的な病状には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

   A. 嚢胞性線維症 B. 糖尿病 C. 炎症性腸疾患 D. セリアック病 E. 1 日あたり 400 マイクログラム以上の吸入ブデソニドまたは同等の吸入ステロイド用量を必要とする喘息 F. 何らかの理由で毎日経口グルココルチコイドを服用 G. 注 - 興奮剤で治療された ADHD と正常な TSH で治療された甲状腺機能低下症は、被験者を試験への参加から除外しません。

   H. ターナー症候群またはその他の染色体異数性 I. 肥大型心筋症、ピーク勾配が 50mmHg を超える大動脈弁狭窄症、重度の大動脈弁狭窄症などを含むがこれらに限定されない低血圧の設定で、被験者を有害な心臓転帰のリスクにさらす先天性心疾患逆流（心エコー検査で 500 ミリ秒を超える圧力半減期として定義）、冠動脈不全、または後負荷軽減剤が必要な解剖学的構造。 心エコー図でベースラインに異常がある患者は、小児心臓専門医と一緒に検討して、研究に含めるのが適切かどうかを確認します。

6. 栄養失調 - BMI として定義
7. -主治医によって決定されたスクリーニング検査での臨床的に重大な異常。 異常なスクリーニングラボは、1 日目前の 6 か月の観察期間中に繰り返される場合があります。 PI の決定に従って、それらが正常または非臨床的に有意な偏差に戻った場合、被験者は研究を進めることができます。
8. -治験薬、賦形剤、または関連製品に対する既知または疑いのあるアレルギー
9. -この試験の前90日以内に治験薬を受け取った