Vosoritide 治疗矮小症的特定遗传原因

纳入标准：

1. 父母或监护人愿意并能够在研究的性质得到解释后并在执行任何与研究相关的程序之前提供书面的、签署的知情同意书。 此外，未满 18 岁的受试者愿意并能够在研究的性质得到解释后和任何与研究相关的程序执行之前提供同意（如果需要）。
2. 表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性
3. 年龄 >3 岁 0 天并且
4. 青春期前定义为女性的 Tanner 1 级乳房和睾丸体积
5. 患者身高

6. 具有致病性或可能致病性基因变异的患者，这些变异已知会导致下面列出的特定身材矮小遗传亚群，有资格纳入该研究。 变异的致病性将根据美国医学遗传学学会的标准进行分类，但 ACAN 突变除外，详情如下（Richards 等人，2015 年）。 必须使用来自 CLIA 认证实验室的实验室结果报告获得变异存在的文件。 变异致病性状态的分类将由儿童国家研究小组进行。

   A. 由于 NPPC 突变导致的 CNP 缺陷——具有 NPPC 杂合或纯合缺陷的受试者符合条件。

   B. 软骨发育不全——具有与软骨发育不良相关的 FGFR3 基因杂合变体的受试者符合条件。 具有已知会导致软骨发育不全或致死性发育不良或 SADDAN 综合征的 FGFR3 变异的受试者将被排除在外。 （注意：软骨发育不全队列已停止注册）。

   C. 具有 NPR2 杂合缺陷的患者符合条件。 在 NPR2 中具有纯合缺陷的患者将被排除在外。

   D. Rasopathy 患者（包括 Noonan 综合征、Costello 综合征、Cardiofaciocutaneous 综合征、1 型神经纤维瘤病）——这包括具有以下基因杂合变异的患者：

   一世。 BRAF ii。 CBL 三。 HRAS iv。 KRAS 诉 LZTR1 六。 MAP2K1 七。 MAP2K2 八。 MRAS 九。 NF1 x。 NRAS十一。 PPP1CB 十二。 PTPN11 xiii。 RAF1 xiv。 RRAS xv。 RIT1 xvi。 SHOC2 xvii。 SOS1 xviii。 紧急求救

   E. SHOX 缺陷患者——SHOX 杂合、复合杂合或纯合缺陷患者，包括已知会导致 SHOX 缺陷的 SHOX 调节区杂合或纯合缺失患者。

   F. 具有 ACAN 杂合缺陷的患者 - 患者必须是 ACAN 基因突变的杂合子。 由于没有经过验证的体外试验可以可靠地评估单个变体对聚集蛋白聚糖功能的影响，因此为了本临床试验的目的，ACAN 中的突变将定义为：

   1. 整个基因或 >1 个完整基因外显子的杂合缺失
   2. 任何截断突变，包括移码突变、无意义突变、外显子/内含子边界 2 个碱基内的剪接位点突变和起始缺失变异
   3. 任何符合以下所有标准的错义突变：

   一世。 根据 gnomAD 数据 (gnomad.broadinstitute.org)，它的聚合次要等位基因频率小于 1X10-5 二. 预计它会被 Polyphen2 和 SIFT iii 破坏。 它与可用的家庭成员中的身材矮小表型分离或者是新发突变 d。 >1 个氨基酸的框内插入或缺失 e. 1 个氨基酸的框内插入或缺失必须符合与错义突变相同的标准。 对于预测程序，丙氨酸将替代删除的氨基酸。

7. 不存在生长激素缺乏症，定义为 IGF-1 水平高于测定正常范围的下限。 IGF-1 可以在 6 个月的观察期内和第 1 天访问之前重复。 如果该重复 IGF-1 高于测定正常范围的下限，则认为受试者符合条件。 如果患者的 IGF-1 水平低于测定正常范围的下限，则必须使用常规当地方案进行两次生长激素刺激试验。 根据生长激素研究协会国际共识（Collett-Solberg 等人，2019 年），生长激素峰值水平 >7 ng/ml 的患者将被视为生长激素充足，并且有资格入选。 如果根据转诊临床医生的 IGF-1 水平进行指示，则必须在入组前将生长激素刺激试验作为常规临床护理的一部分进行。 使用低于正常范围的 IGF-1 作为进一步评估生长激素缺乏症的分界点的理由是，对于身材矮小有明确遗传解释的患者，正常范围内的任何 IGF-1 水平都将是被认为是令人放心的，不会导致在常规临床环境中进行生长激素刺激试验。
8. 受试者及其监护人必须会说 QoLISSY 调查（矮身材生活质量调查）可用的 11 种语言中的一种。 其中包括：英语、西班牙语、德语、俄语、瑞典语、佛兰芒语、意大利语、土耳其语、法语、日语和乌克兰语。

排除标准：

1. 生长板融合 - 通过 Greulich 和 Pyle 方法定义为骨龄，女性为 13 岁，男性为 15 岁。 这些患者的剩余生长潜力有限。
2. 伴随生长激素或重组 IGF-1 治疗。 患者之前可能接受过生长激素或 IGF-1 治疗。 如果患者目前正在接受这些疗法中的一种，他们将被要求停止治疗以开始该试验的基线观察期。 该决定将与患者的监护人一起推迟到他们的治疗临床内分泌学家。 我们预计只有对治疗反应不佳的患者才会有兴趣参加当前的研究，因为没有理由让接受生长激素治疗且反应积极的患者参加当前的研究。
3. 先前使用 GnRH 类似物、芳香化酶抑制剂或氧雄龙治疗
4. 任何类型恶性肿瘤的病史

5. 已知会影响生长的慢性疾病包括但不限于：

   A. 囊性纤维化 B. 糖尿病 C. 炎症性肠病 D. 腹腔疾病 E. 需要每日吸入类固醇剂量 > 400 微克吸入布地奈德或同等剂量的哮喘 F. 出于任何原因每日口服糖皮质激素 G. 注意 - 用兴奋剂治疗的 ADHD 和用正常 TSH 治疗的甲状腺功能减退症不会将受试者排除在参与试验之外。

   H. 特纳综合征或任何其他染色体非整倍体 I. 先天性心脏病，使受试者在低血压情况下发生不良心脏后果的风险增加，包括但不限于：肥厚性心肌病、峰值梯度 >50mmHg 的主动脉瓣狭窄、严重的主动脉瓣狭窄反流（超声心动图定义为压力减半时间 >500 毫秒）、冠状动脉功能不全或任何需要后负荷降低剂的解剖结构。 任何超声心动图基线异常的患者都将由儿科心脏病专家审查是否适合纳入研究。

6. 营养不良 - 定义为 BMI
7. 由主要研究者确定的筛选试验的任何临床显着异常。 在第 1 天之前的 6 个月观察期内，可能会重复进行异常筛查实验室。 如果根据 PI 的确定，它们恢复到正常或非临床显着偏差，则受试者可以继续进行研究。
8. 已知或怀疑对试验药物、赋形剂或相关产品过敏
9. 在本试验前 90 天内收到任何研究药物