Vosoritide for utvalgte genetiske årsaker til kort statur

Inklusjonskriterier:

1. Foreldre eller verge er villige og i stand til å gi skriftlig, signert informert samtykke etter at studiens art er forklart og før utførelse av en forskningsrelatert prosedyre. Forsøkspersoner under 18 år er også villige og i stand til å gi samtykke (om nødvendig) etter at arten av studien er forklart og før utførelse av en forskningsrelatert prosedyre.
2. Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet
3. Alder >3 år 0 dager OG
4. Pre-pubertet definert som Tanner Stage 1 bryster hos kvinner og testikkelvolumer
5. Pasienthøyde

6. Pasienter med patogene eller sannsynlige patogene varianter i gener som er kjent for å forårsake de spesifikke genetiske undergruppene av kort statur som er oppført nedenfor, er kvalifisert for inkludering i studien. Patogenisitet av varianter vil bli klassifisert i henhold til American College of Medical Genetics-kriterier med unntak av ACAN-mutasjoner som beskrevet nedenfor (Richards et al., 2015). Dokumentasjon på tilstedeværelsen av varianten må innhentes ved hjelp av en laboratorieresultatrapport fra et CLIA-sertifisert laboratorium. Klassifisering av variantens patogenisitetsstatus vil bli utført av Barnas nasjonale studieteam.

   A. CNP-mangel på grunn av mutasjoner i NPPC - Personer med heterozygote eller homozygote defekter i NPPC er kvalifisert.

   B. Hypokondroplasi - Personer med heterozygote varianter i FGFR3-genet assosiert med hypokondroplasi er kvalifisert. Personer med varianter av FGFR3 kjent for å forårsake akondroplasi eller thanatoforisk dysplasi eller SADDAN-syndrom vil bli ekskludert. (MERK: Hypochondroplasia-kohorten er stengt for påmelding).

   C. Pasienter med heterozygote defekter i NPR2 er kvalifisert. Pasienter med homozygote defekter i NPR2 vil bli ekskludert.

   D. Rasopatipasienter (inkludert Noonan syndrom, Costello syndrom, kardiofasiokutant syndrom, nevrofibromatose type 1) – Dette inkluderer pasienter med heterozygote varianter i følgende gener:

   Jeg. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pasienter med SHOX-mangel - Pasienter med enten heterozygote, sammensatte heterozygote eller homozygote defekter i SHOX, inkludert pasienter med heterozygote eller homozygote delesjoner av SHOX-regulatorområdet kjent for å forårsake SHOX-mangel.

   F. Pasienter med heterozygote defekter i ACAN - Pasienter må være heterozygote for en mutasjon i ACAN-genet. Siden det ikke finnes noen validerte in vitro-analyser som pålitelig vurderer en individuell variants effekt på aggrekanfunksjon, vil en mutasjon i ACAN for denne kliniske studien bli definert som:

   1. En heterozygot delesjon av hele genet eller av >1 komplette eksoner av genet
   2. Enhver trunkerende mutasjon inkludert rammeskift, tull, spleisestedmutasjoner innenfor 2 baser av ekson/intron-grensen, og starttap-varianter
   3. Enhver missense-mutasjon som oppfyller alle følgende kriterier:

   Jeg. Den har en samlet mindre allelfrekvens på mindre enn 1X10-5 basert på gnomAD-dataene (gnomad.broadinstitute.org) ii. Det er spådd å være skadelig av BÅDE Polyphen2 og SIFT iii. Den segregerer med fenotypen med kort statur i tilgjengelige familiemedlemmer eller er en de novo-mutasjon d. In-frame insersjoner eller delesjoner av >1 aminosyre e. In-frame-innsettinger eller delesjoner av 1 aminosyre må oppfylle de samme kriteriene som missense-mutasjoner. For prediksjonsprogrammene vil Alanine bli erstattet med den slettede aminosyren.

7. Fravær av veksthormonmangel definert som et IGF-1-nivå over den nedre grensen for normalområdet for analysen. IGF-1 kan gjentas i løpet av den 6 måneder lange observasjonsperioden og før dag 1-besøket. Hvis denne gjentatte IGF-1 er over den nedre grensen for normalområdet for analysen, anses personen som kvalifisert. Hvis en pasient har et IGF-1-nivå under den nedre grensen for normalområdet for analysen, må to veksthormonstimuleringstester utføres ved å bruke de lokale rutinene. Pasienter med et toppnivå av veksthormon >7 ng/ml vil anses som tilstrekkelig med veksthormon og vil være kvalifisert for inkludering i henhold til Growth Hormone Research Society International-konsensus (Collett-Solberg et al., 2019). Hvis det er indisert basert på IGF-1-nivå fra den henvisende klinikeren, må veksthormonstimuleringstesten gjøres som en del av rutinemessig klinisk behandling før påmelding. Begrunnelsen for å bruke en IGF-1 under normalområdet som grense for videre evaluering for veksthormonmangel er at hos pasienter med en klar genetisk forklaring på deres korte statur, vil et IGF-1-nivå hvor som helst innenfor normalområdet være. anses som betryggende og vil ikke føre til en veksthormonstimuleringstest i en rutinemessig klinisk setting.
8. Emnet og deres foresatte må snakke ett av de 11 språkene som QoLISSY-undersøkelsen (en livskvalitetsundersøkelse for kortvokst) er tilgjengelig for. Disse inkluderer: engelsk, spansk, tysk, russisk, svensk, flamsk, italiensk, tyrkisk, fransk, japansk og ukrainsk.

Ekskluderingskriterier:

1. Vekstplatefusjon - Definert som en beinalder via Greulich og Pyle-metoden på 13 år hos kvinner og 15 år hos menn. Disse pasientene har begrenset gjenværende vekstpotensial.
2. Samtidig behandling med veksthormon eller rekombinant IGF-1. Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med veksthormon eller IGF-1-behandling. Hvis pasienten for øyeblikket er på en av disse terapiene, vil de bli pålagt å avbryte behandlingen for å starte observasjonsperioden for denne studien. Denne avgjørelsen vil bli utsatt til deres behandlende kliniske endokrinologer i samarbeid med pasientens foresatte. Vi regner med at bare pasienter som har dårlig respons på behandlingen vil være interessert i å melde seg inn i den nåværende studien, da det ikke er noen begrunnelse for at en pasient som får veksthormonbehandling og har en positiv respons for å delta i den nåværende studien.
3. Tidligere behandling med en GnRH-analog, aromatasehemmer eller oxandrolone
4. Historie om alle typer malignitet

5. Kronisk medisinsk tilstand kjent for å påvirke vekst, inkludert men ikke begrenset til:

   A. Cystisk fibrose B. Diabetes C. Inflammatorisk tarmsykdom D. Cøliaki E. Astma som krever en daglig inhalert steroiddose > 400 mikrogram inhalert budesonid per dag eller tilsvarende F. Tar daglig orale glukokortikoider av en eller annen grunn G. Merk - ADHD behandlet med et sentralstimulerende middel og behandlet hypotyreose med normal TSH vil IKKE utelukke forsøkspersonen fra å delta i forsøket.

   H. Turners syndrom eller annen kromosomal aneuploidi I. Medfødt hjertesykdom som gir pasienten økt risiko for et uønsket hjerteutfall ved hypotensjon inkludert, men ikke begrenset til: hypertrofisk kardiomyopati, aortastenose med toppgradient >50 mmHg, alvorlig aorta oppstøt (definert som trykkhalveringstid >500 ms ved ekkokardiogram), koronar insuffisiens eller enhver anatomi med behov for et etterbelastningsreduserende middel. Alle pasienter med baseline-avvik på ekkokardiogram vil bli gjennomgått med en pediatrisk kardiolog for hensiktsmessighet for inkludering i studien.

6. Underernæring - Definert som en BMI
7. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på screeningtester som bestemt av hovedetterforskeren. Unormale screeninglaboratorier kan gjentas i løpet av den 6 måneder lange observasjonsperioden før dag 1. Hvis de går tilbake til normale eller ikke-klinisk signifikante avvik i henhold til PIs bestemmelse, kan forsøkspersonen fortsette med studien.
8. Kjent eller mistenkt allergi mot utprøvde medisiner, hjelpestoffer eller relaterte produkter
9. Mottak av ethvert undersøkelsesmiddel innen 90 dager før denne utprøvingen