Vosoritide voor geselecteerde genetische oorzaken van kleine gestalte

Inclusiecriteria:

1. Ouder(s) of voogd(en) zijn bereid en in staat om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan de uitvoering van een onderzoeksgerelateerde procedure. Ook zijn proefpersonen onder de 18 jaar bereid en in staat om toestemming te geven (indien vereist) nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan de uitvoering van een onderzoeksgerelateerde procedure.
2. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek
3. Leeftijd >3 jaar 0 dagen EN
4. Prepuberaal gedefinieerd als Tanner Stage 1-borsten bij vrouwen en testiculaire volumes
5. Patiënt lengte

6. Patiënten met pathogene of waarschijnlijke pathogene varianten in genen waarvan bekend is dat ze de hieronder vermelde specifieke genetische subgroepen van kleine gestalte veroorzaken, komen in aanmerking voor opname in het onderzoek. Pathogeniteit van varianten zal worden geclassificeerd volgens de criteria van het American College of Medical Genetics, met uitzondering van ACAN-mutaties, zoals hieronder beschreven (Richards et al., 2015). Documentatie van de aanwezigheid van de variant moet worden verkregen met behulp van een laboratoriumresultatenrapport van een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Classificatie van de pathogeniteitsstatus van de variant zal worden uitgevoerd door het Children's National-onderzoeksteam.

   A. CNP-deficiëntie als gevolg van mutaties in NPPC - Proefpersonen met heterozygote of homozygote defecten in NPPC komen in aanmerking.

   B. Hypochondroplasie - Proefpersonen met heterozygote varianten in het FGFR3-gen geassocieerd met hypochondroplasie komen in aanmerking. Proefpersonen met varianten in FGFR3 waarvan bekend is dat ze achondroplasie of thanatofore dysplasie of het SADDAN-syndroom veroorzaken, worden uitgesloten. (OPMERKING: cohort hypochondroplasie is gesloten voor inschrijving).

   C. Patiënten met heterozygote defecten in NPR2 komen in aanmerking. Patiënten met homozygote defecten in NPR2 worden uitgesloten.

   D. Rasopathiepatiënten (waaronder Noonan-syndroom, Costello-syndroom, Cardiofaciocutaan syndroom, Neurofibromatose Type 1) - Dit omvat patiënten met heterozygote varianten in de volgende genen:

   i. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS tegen LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Patiënten met SHOX-deficiëntie - Patiënten met ofwel heterozygote, samengestelde heterozygote of homozygote defecten in SHOX, waaronder patiënten met heterozygote of homozygote deleties van het SHOX-regulerende gebied waarvan bekend is dat ze SHOX-deficiëntie veroorzaken.

   F. Patiënten met heterozygote defecten in ACAN - Patiënten moeten heterozygoot zijn voor een mutatie in het ACAN-gen. Aangezien er geen gevalideerde in-vitro-assays zijn die het effect van een individuele variant op de aggrecanfunctie betrouwbaar beoordelen, wordt een mutatie in ACAN ten behoeve van deze klinische studie gedefinieerd als:

   1. Een heterozygote deletie van het gehele gen of van >1 complete exonen van het gen
   2. Elke afkappende mutatie, inclusief frameshift, nonsense, splitsingsplaatsmutaties binnen 2 basen van de exon/intron-grens en varianten met startverlies
   3. Elke missense-mutatie die aan alle volgende criteria voldoet:

   i. Het heeft een geaggregeerde kleine allelfrequentie van minder dan 1X10-5 op basis van de gnomAD-gegevens (gnomad.broadinstitute.org) ii. Er wordt voorspeld dat het schadelijk is door ZOWEL Polyphen2 als SIFT iii. Het segregert met het fenotype van kleine gestalte in beschikbare familieleden of is een de novo mutatie d. In-frame inserties of deleties van >1 aminozuur e. In-frame inserties of deleties van 1 aminozuur moeten aan dezelfde criteria voldoen als missense-mutaties. Voor de voorspellingsprogramma's wordt Alanine vervangen door het verwijderde aminozuur.

7. Afwezigheid van groeihormoondeficiëntie gedefinieerd als een IGF-1-spiegel boven de ondergrens van het normale bereik van de assay. De IGF-1 kan worden herhaald tijdens de observatieperiode van 6 maanden en voorafgaand aan het bezoek op dag 1. Als deze herhaalde IGF-1 boven de ondergrens van het normale bereik van de assay ligt, wordt de proefpersoon geschikt geacht. Als een patiënt een IGF-1-spiegel heeft die onder de ondergrens van het normale bereik van de assay ligt, moeten twee groeihormoonstimulatietests worden uitgevoerd volgens de routinematige lokale protocollen. Patiënten met een piekgroeihormoonspiegel >7 ng/ml worden beschouwd als voldoende groeihormoon en komen in aanmerking voor opname volgens de consensus van de Growth Hormone Research Society International (Collett-Solberg et al., 2019). Indien geïndiceerd op basis van IGF-1-niveau van de verwijzende arts, moet de groeihormoonstimulatietest worden uitgevoerd als onderdeel van routinematige klinische zorg voorafgaand aan inschrijving. De grondgedachte voor het gebruik van een IGF-1 onder het normale bereik als grenswaarde voor verdere evaluatie van groeihormoondeficiëntie is dat bij patiënten met een duidelijke genetische verklaring voor hun kleine gestalte, een IGF-1-niveau ergens binnen het normale bereik zou zijn. beschouwd als geruststellend en zou niet leiden tot een groeihormoonstimulatietest in een routinematige klinische setting.
8. De proefpersoon en hun voogd moeten een van de 11 talen spreken waarvoor de QoLISSY-enquête (een enquête over de kwaliteit van leven voor kleine gestalte) beschikbaar is. Deze omvatten: Engels, Spaans, Duits, Russisch, Zweeds, Vlaams, Italiaans, Turks, Frans, Japans en Oekraïens.

Uitsluitingscriteria:

1. Groeischijffusie - Gedefinieerd als een botleeftijd via de methode van Greulich en Pyle van 13 jaar bij vrouwen en 15 jaar bij mannen. Deze patiënten hebben een beperkt resterend groeipotentieel.
2. Gelijktijdige behandeling met groeihormoon of recombinant IGF-1. Patiënten zijn mogelijk eerder behandeld met groeihormoon of IGF-1-therapie. Als de patiënt momenteel een van deze therapieën volgt, moet hij de behandeling staken om de baseline-observatieperiode voor deze studie te beginnen. Die beslissing zal worden voorgelegd aan hun behandelende klinische endocrinologen in samenwerking met de voogden van de patiënt. We verwachten dat alleen patiënten die een slechte respons op hun therapie hebben, geïnteresseerd zullen zijn in deelname aan de huidige studie, aangezien er geen reden is voor een patiënt die groeihormoontherapie krijgt en een positieve respons heeft om zich in te schrijven voor de huidige studie.
3. Voorafgaande behandeling met een GnRH-analoog, aromataseremmer of oxandrolon
4. Geschiedenis van elk type maligniteit

5. Chronische medische aandoening waarvan bekend is dat deze de groei beïnvloedt, inclusief maar niet beperkt tot:

   A. Cystic fibrosis B. Diabetes C. Inflammatoire darmaandoening D. Coeliakie E. Astma waarvoor een dagelijkse dosis geïnhaleerde steroïden nodig is > 400 microgram geïnhaleerde budesonide per dag of equivalent F. Dagelijkse inname van orale glucocorticoïden om welke reden dan ook G. Opmerking - ADHD die wordt behandeld met een stimulerend middel en behandelde hypothyreoïdie met een normale TSH zal de proefpersoon NIET uitsluiten van deelname aan het onderzoek.

   H. Syndroom van Turner of een andere chromosomale aneuploïdie I. Aangeboren hartaandoening waardoor de patiënt een verhoogd risico loopt op een ongunstige cardiale uitkomst in de setting van hypotensie, waaronder maar niet beperkt tot: hypertrofische cardiomyopathie, aortastenose met piekgradiënt >50 mmHg, ernstige aorta regurgitatie (gedefinieerd als drukhalfwaardetijd >500 ms op echocardiogram), coronaire insufficiëntie, of elke anatomie waarbij een afterload-reducerend middel nodig is. Elke patiënt met baseline-afwijkingen op het echocardiogram zal met een kindercardioloog worden beoordeeld op geschiktheid voor opname in het onderzoek.

6. Ondervoeding - Gedefinieerd als een BMI
7. Elke klinisch significante afwijking bij screeningstests zoals bepaald door de hoofdonderzoeker. Abnormale screeningslabs kunnen worden herhaald tijdens de observatieperiode van 6 maanden voorafgaand aan dag 1. Als ze terugkeren naar normale of niet-klinisch significante afwijkingen volgens de bepaling van de PI, kan de proefpersoon doorgaan met het onderzoek.
8. Bekende of vermoede allergie voor proefmedicatie, hulpstoffen of aanverwante producten
9. De ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 90 dagen voorafgaand aan dit onderzoek