Vosoritid az alacsony termet kiválasztott genetikai okaira

Bevételi kritériumok:

1. A szülő(k) vagy gyám(ok) hajlandóak és képesek írásos, aláírt, tájékozott beleegyezést adni a vizsgálat természetének ismertetése után és bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás elvégzése előtt. Ezenkívül a 18 éven aluli alanyok hajlandóak és képesek hozzájárulást adni (ha szükséges), miután a vizsgálat természetét elmagyarázták, és bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás elvégzése előtt.
2. Kijelentette, hogy hajlandó betartani az összes vizsgálati eljárást és rendelkezésre áll a vizsgálat időtartama alatt
3. Életkor >3 év 0 nap ÉS
4. A pubertás előtti időszak meghatározása szerint a Tanner 1. stádiumú mellei a nőknél és a herék térfogata
5. A beteg magassága

6. Azok a betegek, akiknek patogén vagy valószínű patogén variánsai vannak olyan génekben, amelyekről ismert, hogy az alábbiakban felsorolt, alacsony termet specifikus genetikai alcsoportjait okozzák, bevonhatók a vizsgálatba. A variánsok patogenitását az American College of Medical Genetics kritériumai szerint osztályozzák, az alábbiakban részletezett ACAN mutációk kivételével (Richards et al., 2015). A változat jelenlétének dokumentálását a CLIA által tanúsított laboratórium laboratóriumi eredményjelentése alapján kell beszerezni. A variáns patogenitási státuszának osztályozását a Children's National kutatócsoport végzi.

   A. CNP-hiány az NPPC mutációi miatt – Azok az alanyok, akiknek heterozigóta vagy homozigóta defektusai vannak az NPPC-ben, támogathatók.

   B. Hypochondroplasia – Azok az alanyok, akiknél az FGFR3 génben heterozigóta variánsok kapcsolódnak hipochondropláziához, alkalmasak. Azok az alanyok, akiknél az FGFR3 variánsairól ismert, hogy achondroplasiát vagy thanatoforikus diszpláziát vagy SADDAN-szindrómát okoznak, kizárásra kerülnek. (MEGJEGYZÉS: A hipochondroplázia kohorsz a beiratkozás előtt zárva tart).

   C. Az NPR2 heterozigóta defektussal rendelkező betegek jogosultak. Az NPR2 homozigóta hibáival rendelkező betegek kizárásra kerülnek.

   D. Rasopathiás betegek (beleértve a Noonan-szindrómát, Costello-szindrómát, Cardiofaciocutan szindrómát, 1-es típusú neurofibromatózist) – Ide tartoznak a következő gének heterozigóta változataiban szenvedő betegek:

   én. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS kontra LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. SHOX-hiányban szenvedő betegek – SHOX-ban heterozigóta, összetett heterozigóta vagy homozigóta defektusban szenvedő betegek, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a SHOX szabályozó régió heterozigóta vagy homozigóta deléciója ismert, hogy SHOX-hiányt okoz.

   F. Az ACAN heterozigóta defektusaiban szenvedő betegek – A betegeknek heterozigótáknak kell lenniük az ACAN gén mutációjához. Mivel nem állnak rendelkezésre olyan validált in vitro vizsgálatok, amelyek megbízhatóan értékelnék az egyes variánsoknak az aggrekán funkcióra gyakorolt ​​hatását, e klinikai vizsgálat céljaira az ACAN mutációját a következőképpen határozzuk meg:

   1. A teljes gén vagy a gén >1 teljes exonjának heterozigóta deléciója
   2. Bármilyen csonkoló mutáció, beleértve a kereteltolást, nonszenszeket, illesztési hely mutációkat az exon/intron határ 2 bázisán belül, és a start loss variánsok
   3. Bármilyen missense mutáció, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak:

   én. A gnomad.broadinstitute.org (gnomad.broadinstitute.org) alapján a kisebb allélok összesített gyakorisága 1X10-5-nél kisebb. ii. A Polyphen2 és a SIFT iii károsító hatása várható. Az elérhető családtagokban az alacsony termetű fenotípussal szegregálódik, vagy de novo mutáció d. Kereten belüli inszerciók vagy deléciók >1 aminosavnál pl. Az 1 aminosav kereten belüli inszerciójának vagy deléciójának ugyanazoknak a kritériumoknak kell megfelelnie, mint a missense mutációknak. A predikciós programokban a törölt aminosavat alaninnal helyettesítik.

7. Növekedési hormon-hiány hiánya, mint az IGF-1 szintje a vizsgálat normál tartományának alsó határa felett. Az IGF-1 megismételhető a 6 hónapos megfigyelési időszak alatt és az 1. napi vizit előtt. Ha ez az ismételt IGF-1 meghaladja a vizsgálat normál tartományának alsó határát, akkor az alany alkalmasnak tekinthető. Ha a beteg IGF-1 szintje a vizsgálat normál tartományának alsó határa alatt van, két növekedési hormon stimulációs tesztet kell végezni a rutin helyi protokollok szerint. Azok a betegek, akiknél a növekedési hormon csúcsszintje >7 ng/ml, elegendőnek tekinthető növekedési hormonnak, és a Growth Hormone Research Society International konszenzusa szerint jogosultak a felvételre (Collett-Solberg et al., 2019). Ha a beutaló orvos IGF-1 szintje alapján indokolt, a növekedési hormon stimulációs tesztet a rutin klinikai ellátás részeként kell elvégezni a felvétel előtt. A normál tartomány alatti IGF-1-nek a növekedési hormon-hiány további értékelésének határértékeként történő alkalmazásának indoka az, hogy olyan betegeknél, akiknek egyértelmű genetikai magyarázatuk van alacsony termetükre, az IGF-1-szint a normál tartományon belül bárhol megnyugtatónak tekinthető, és nem vezetne növekedési hormon stimulációs teszthez rutin klinikai körülmények között.
8. Az alanynak és gyámjának beszélnie kell a 11 nyelv egyikét, amelyen elérhető a QoLISSY felmérés (egy alacsony termetű életminőség-felmérés). Ide tartozik: angol, spanyol, német, orosz, svéd, flamand, olasz, török, francia, japán és ukrán.

Kizárási kritériumok:

1. Növekedési lemez fúzió – A Greulich- és Pyle-módszerrel definiált csontkor 13 év nőknél és 15 év férfiaknál. Ezeknek a betegeknek korlátozott a fennmaradó növekedési potenciálja.
2. Egyidejű kezelés növekedési hormonnal vagy rekombináns IGF-1-gyel. Előfordulhat, hogy a betegek korábban növekedési hormon- vagy IGF-1-terápiát kaptak. Ha a beteg jelenleg ezen terápiák valamelyikén részesül, a kezelést abba kell hagynia, hogy megkezdődjön a vizsgálat kiindulási megfigyelési időszaka. Ezt a döntést a kezelő klinikai endokrinológusra halasztják a beteg gondviselőivel együtt. Arra számítunk, hogy csak azok a betegek érdeklődnek a jelenlegi vizsgálatban való részvétel iránt, akiknél rosszul reagálnak a terápiára, mivel nincs ok arra, hogy növekedési hormon-terápiában részesülő és pozitív válaszreakciót kapó betegeket bevonják a jelenlegi vizsgálatba.
3. Előzetes kezelés GnRH analóggal, aromatáz inhibitorral vagy oxandrolonnal
4. Bármilyen típusú rosszindulatú daganat anamnézisében

5. Krónikus egészségügyi állapot, amelyről ismert, hogy befolyásolja a növekedést, beleértve, de nem kizárólagosan:

   A. Cisztás fibrózis B. Cukorbetegség C. Gyulladásos bélbetegség D. Cöliákia E. Napi 400 mikrogramm belélegzett budezonid vagy azzal egyenértékű napi inhalációs szteroid dózist igénylő asztma F. Napi orális glükokortikoidok szedése bármilyen okból G. Megjegyzés - A stimulánssal kezelt ADHD és a normál TSH-val kezelt hypothyreosis NEM zárja ki az alanyt a vizsgálatban való részvételből.

   H. Turner-szindróma vagy bármely más kromoszómális aneuploidia I. Veleszületett szívbetegség, amely az alanynál fokozott kockázatot jelent a szívelégtelenség kialakulásában hipotenzió hátterében, ideértve, de nem kizárólagosan: hipertrófiás kardiomiopátiát, aorta szűkületet 50 Hgmm-nél nagyobb csúcsgradienssel, súlyos aorta regurgitáció (ez az echokardiogram alapján a nyomás felezési ideje >500 ms), koszorúér-elégtelenség vagy bármilyen anatómia, amely utáni terhelést csökkentő szert igényel. Minden olyan beteget, akinek az echokardiogram kiindulási eltérései vannak, egy gyermekkardiológus megvizsgálja, hogy alkalmas-e a vizsgálatba való felvételre.

6. Alultápláltság – BMI-ként definiálva
7. Bármilyen klinikailag szignifikáns eltérés a szűrővizsgálatok során, a vezető vizsgáló által megállapítottak szerint. Az 1. napot megelőző 6 hónapos megfigyelési időszakban a rendellenes szűrőlaboratóriumok megismételhetők. Ha a PI meghatározása szerint visszatérnek a normális vagy nem klinikailag szignifikáns eltérésekhez, az alany folytathatja a vizsgálatot.
8. Ismert vagy feltételezett allergia a kísérleti gyógyszerekkel, segédanyagokkal vagy kapcsolódó termékekkel szemben
9. Bármely vizsgálati gyógyszer átvétele a vizsgálatot megelőző 90 napon belül