Vosoritide pour certaines causes génétiques de petite taille

Critère d'intégration:

1. Les parents ou tuteurs sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit et signé après que la nature de l'étude a été expliquée et avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche. De plus, les sujets de moins de 18 ans sont disposés et capables de donner leur consentement (si nécessaire) après que la nature de l'étude a été expliquée et avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche.
2. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
3. Âge >3 ans 0 jours ET
4. Pré-pubère défini comme les seins de stade Tanner 1 chez les femmes et les volumes testiculaires
5. Taille du patient

6. Les patients présentant des variantes pathogènes ou probablement pathogènes dans les gènes connus pour causer les sous-groupes génétiques spécifiques de petite taille énumérés ci-dessous sont éligibles pour l'inclusion dans l'étude. La pathogénicité des variantes sera classée selon les critères de l'American College of Medical Genetics, à l'exception des mutations ACAN, comme détaillé ci-dessous (Richards et al., 2015). La documentation de la présence de la variante doit être obtenue à l'aide d'un rapport de résultats de laboratoire d'un laboratoire certifié CLIA. La classification du statut de pathogénicité du variant sera effectuée par l'équipe d'étude nationale pour enfants.

   A. Déficit en CNP dû à des mutations dans NPPC - Les sujets présentant des défauts hétérozygotes ou homozygotes dans NPPC sont éligibles.

   B. Hypochondroplasie - Les sujets présentant des variants hétérozygotes du gène FGFR3 associés à l'hypochondroplasie sont éligibles. Les sujets présentant des variants du FGFR3 connus pour provoquer une achondroplasie ou une dysplasie thanatophorique ou un syndrome SADDAN seront exclus. (REMARQUE : la cohorte d'hypochondroplasie est fermée à l'inscription).

   C. Les patients présentant des défauts hétérozygotes dans NPR2 sont éligibles. Les patients présentant des défauts homozygotes dans NPR2 seront exclus.

   D. Patients atteints de rasopathie (y compris le syndrome de Noonan, le syndrome de Costello, le syndrome cardiofaciocutané, la neurofibromatose de type 1) - Cela inclut les patients présentant des variants hétérozygotes dans les gènes suivants :

   je. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS c. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Patients présentant un déficit en SHOX - Patients présentant des défauts hétérozygotes, hétérozygotes composés ou homozygotes du SHOX, y compris les patients présentant des délétions hétérozygotes ou homozygotes de la région régulatrice du SHOX connues pour provoquer un déficit en SHOX.

   F. Patients présentant des anomalies hétérozygotes de l'ACAN - Les patients doivent être hétérozygotes pour une mutation du gène ACAN. Comme il n'existe aucun test in vitro validé qui évalue de manière fiable l'effet d'un variant individuel sur la fonction de l'aggrécane, aux fins de cet essai clinique, une mutation dans l'ACAN sera définie comme suit :

   1. Une délétion hétérozygote du gène entier ou de > 1 exon complet du gène
   2. Toute mutation tronquante, y compris le décalage de cadre, le non-sens, les mutations du site d'épissage dans les 2 bases de la limite exon/intron et les variantes de perte de démarrage
   3. Toute mutation faux-sens qui répond à tous les critères suivants :

   je. Il a une fréquence globale d'allèles mineurs inférieure à 1X10-5 sur la base des données gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) ii. Il est prévu qu'il soit dommageable à la fois par Polyphen2 et SIFT iii. Il se sépare du phénotype de petite taille chez les membres disponibles de la famille ou est une mutation de novo d. Insertions ou délétions dans le cadre de > 1 acide aminé e. Les insertions ou suppressions dans le cadre d'un acide aminé doivent répondre aux mêmes critères que les mutations faux-sens. Pour les programmes de prédiction, l'alanine sera substituée à l'acide aminé supprimé.

7. Absence de déficit en hormone de croissance défini comme un taux d'IGF-1 supérieur à la limite inférieure de la plage normale du test. L'IGF-1 peut être répété pendant la période d'observation de 6 mois et avant la visite du jour 1. Si cette répétition IGF-1 est au-dessus de la limite inférieure de la plage normale du test, alors le sujet est considéré comme éligible. Si un patient a un taux d'IGF-1 inférieur à la limite inférieure de la plage normale du test, deux tests de stimulation de l'hormone de croissance doivent être effectués en utilisant les protocoles locaux de routine. Les patients avec un niveau maximal d'hormone de croissance> 7 ng / ml seront considérés comme suffisants pour l'hormone de croissance et pourront être inclus conformément au consensus international de la Growth Hormone Research Society (Collett-Solberg et al., 2019). S'il est indiqué sur la base du niveau d'IGF-1 du clinicien référent, le test de stimulation de l'hormone de croissance doit être effectué dans le cadre des soins cliniques de routine avant l'inscription. La justification de l'utilisation d'un IGF-1 en dessous de la plage normale comme seuil pour une évaluation plus approfondie du déficit en hormone de croissance est que chez les patients ayant une explication génétique claire pour leur petite taille, un niveau d'IGF-1 n'importe où dans la plage normale serait considéré comme rassurant et ne conduirait pas à un test de stimulation de l'hormone de croissance dans un cadre clinique de routine.
8. Le sujet et son tuteur doivent parler l'une des 11 langues pour lesquelles l'enquête QoLISSY (enquête de qualité de vie pour les petites tailles) est disponible. Ceux-ci incluent : l'anglais, l'espagnol, l'allemand, le russe, le suédois, le flamand, l'italien, le turc, le français, le japonais et l'ukrainien.

Critère d'exclusion:

1. Fusion de la plaque de croissance - Définie comme un âge osseux selon la méthode de Greulich et Pyle de 13 ans chez les femmes et de 15 ans chez les hommes. Ces patients ont un potentiel de croissance restant limité.
2. Traitement concomitant par hormone de croissance ou IGF-1 recombinant. Les patients peuvent avoir déjà été traités par hormone de croissance ou par IGF-1. Si le patient suit actuellement l'un de ces traitements, il devra interrompre le traitement afin de commencer la période d'observation de base pour cet essai. Cette décision sera déférée à leurs endocrinologues cliniciens traitants en collaboration avec les tuteurs du patient. Nous prévoyons que seuls les patients qui ont une mauvaise réponse à leur traitement seront intéressés à s'inscrire à l'étude en cours car il n'y a aucune raison pour qu'un patient qui reçoit un traitement par hormone de croissance et ayant une réponse positive s'inscrive à l'étude en cours.
3. Traitement antérieur par un analogue de la GnRH, un inhibiteur de l'aromatase ou l'oxandrolone
4. Antécédents de tout type de malignité

5. Affection médicale chronique connue pour affecter la croissance, y compris, mais sans s'y limiter :

   A. Mucoviscidose B. Diabète C. Maladie intestinale inflammatoire D. Maladie coeliaque E. Asthme nécessitant une dose quotidienne de stéroïdes inhalés > 400 microgrammes de budésonide inhalé par jour ou équivalent F. Prise quotidienne de glucocorticoïdes oraux pour quelque raison que ce soit G. Remarque - Le TDAH traité avec un stimulant et l'hypothyroïdie traitée avec une TSH normale n'excluront PAS le sujet de participer à l'essai.

   H. Syndrome de Turner ou toute autre aneuploïdie chromosomique I. Cardiopathie congénitale qui expose le sujet à un risque accru d'issue cardiaque indésirable dans le cadre d'une hypotension, y compris, mais sans s'y limiter : cardiomyopathie hypertrophique, sténose aortique avec gradient maximal > 50 mmHg, aorte sévère régurgitation (définie comme une pression à mi-temps> 500 ms par échocardiogramme), insuffisance coronarienne ou toute anatomie nécessitant un agent réducteur de postcharge. Tout patient présentant des anomalies de base à l'échocardiogramme sera examiné avec un cardiologue pédiatrique pour déterminer s'il est approprié de l'inclure dans l'étude.

6. Malnutrition - Définie comme un IMC
7. Toute anomalie cliniquement significative lors des tests de dépistage, déterminée par l'investigateur principal. Les laboratoires de dépistage anormaux peuvent être répétés pendant la période d'observation de 6 mois précédant le jour 1. S'ils reviennent à des écarts normaux ou non cliniquement significatifs selon la détermination de l'IP, le sujet peut poursuivre l'étude.
8. Allergie connue ou suspectée au médicament d'essai, aux excipients ou aux produits connexes
9. La réception de tout médicament expérimental dans les 90 jours précédant cet essai