Vosoritide för utvalda genetiska orsaker till kortväxthet

Inklusionskriterier:

1. Föräldrar eller vårdnadshavare är villiga och kan ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke efter att studiens karaktär har förklarats och innan någon forskningsrelaterad procedur genomförs. Försökspersoner under 18 år är också villiga och kan ge sitt samtycke (om så krävs) efter att studiens karaktär har förklarats och innan någon forskningsrelaterad procedur utförs.
2. Uttalad villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet
3. Ålder >3 år 0 dagar OCH
4. Pre-pubertala definieras som Tanner Steg 1-bröst hos kvinnor och testikelvolymer
5. Patienthöjd

6. Patienter med patogena eller sannolikt patogena varianter av gener som är kända för att orsaka de specifika genetiska undergrupper av kortväxthet som anges nedan är berättigade att inkluderas i studien. Patogenicitet av varianter kommer att klassificeras enligt American College of Medical Genetics kriterier med undantag för ACAN-mutationer enligt nedan (Richards et al., 2015). Dokumentation av förekomsten av varianten måste erhållas med hjälp av en labbresultatrapport från ett CLIA-certifierat laboratorium. Klassificering av variantens patogenicitetsstatus kommer att utföras av Children's National studieteam.

   A. CNP-brist på grund av mutationer i NPPC - Försökspersoner med heterozygota eller homozygota defekter i NPPC är berättigade.

   B. Hypokondroplasi - Försökspersoner med heterozygota varianter i FGFR3-genen associerad med hypokondroplasi är berättigade. Patienter med varianter av FGFR3 som är kända för att orsaka akondroplasi eller thanatoforisk dysplasi eller SADDAN-syndrom kommer att exkluderas. (OBS: Hypochondroplasia-kohorten är stängd för registrering).

   C. Patienter med heterozygota defekter i NPR2 är berättigade. Patienter med homozygota defekter i NPR2 kommer att exkluderas.

   D. Rasopatipatienter (inklusive Noonans syndrom, Costellos syndrom, kardiofaciokutant syndrom, neurofibromatos typ 1) - Detta inkluderar patienter med heterozygota varianter av följande gener:

   i. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Patienter med SHOX-brist - Patienter med antingen heterozygota, sammansatta heterozygota eller homozygota defekter i SHOX inklusive patienter med heterozygota eller homozygota deletioner av den SHOX-reglerande regionen som är kända för att orsaka SHOX-brist.

   F. Patienter med heterozygota defekter i ACAN - Patienter måste vara heterozygota för en mutation i ACAN-genen. Eftersom det inte finns några validerade in vitro-analyser som på ett tillförlitligt sätt bedömer en individuell variants effekt på aggrekanfunktionen, kommer en mutation i ACAN för denna kliniska prövning att definieras som:

   1. En heterozygot deletion av hela genen eller av >1 fullständiga exoner av genen
   2. Alla trunkerande mutationer inklusive ramförskjutning, nonsens, splitsningsställemutationer inom 2 baser av exon/intron-gränsen och varianter av startförlust
   3. Alla missense-mutationer som uppfyller alla följande kriterier:

   i. Den har en aggregerad mindre allelfrekvens som är mindre än 1X10-5 baserat på gnomAD-data (gnomad.broadinstitute.org) ii. Det förutspås vara skadligt av BÅDE Polyphen2 och SIFT iii. Det segregerar med fenotypen av kortväxthet i tillgängliga familjemedlemmar eller är en de novo-mutation d. In-frame-insertioner eller deletioner av >1 aminosyra t.ex. In-frame-insertioner eller deletioner av 1 aminosyra måste uppfylla samma kriterier som missense-mutationer. För prediktionsprogrammen kommer Alanine att ersätta den raderade aminosyran.

7. Frånvaro av tillväxthormonbrist definierad som en IGF-1-nivå över den nedre gränsen för analysens normala intervall. IGF-1 kan upprepas under den 6 månader långa observationsperioden och före besöket dag 1. Om denna upprepning av IGF-1 ligger över den nedre gränsen för analysens normala intervall, anses patienten vara kvalificerad. Om en patient har en IGF-1-nivå under den nedre gränsen för analysens normala intervall, måste två tillväxthormonstimuleringstester utföras med de lokala rutinprotokollen. Patienter med en maximal tillväxthormonnivå >7 ng/ml kommer att anses vara tillräckligt med tillväxthormon och kommer att vara kvalificerade för inkludering enligt Growth Hormone Research Society Internationals konsensus (Collett-Solberg et al., 2019). Om indikerat baserat på IGF-1-nivå från den remitterande läkaren, måste tillväxthormonstimuleringstestet göras som en del av rutinmässig klinisk vård innan inskrivningen. Skälet för att använda en IGF-1 under det normala intervallet som gräns för ytterligare utvärdering av tillväxthormonbrist är att hos patienter med en tydlig genetisk förklaring till sin kortväxthet skulle en IGF-1-nivå var som helst inom det normala intervallet vara anses vara lugnande och skulle inte leda till ett tillväxthormonstimuleringstest i en rutinmässig klinisk miljö.
8. Försökspersonen och deras vårdnadshavare måste tala ett av de 11 språk som QoLISSY-undersökningen (en livskvalitetsundersökning för kortväxthet) är tillgänglig för. Dessa inkluderar: engelska, spanska, tyska, ryska, svenska, flamländska, italienska, turkiska, franska, japanska och ukrainska.

Exklusions kriterier:

1. Tillväxtplattefusion - Definierat som en benålder via Greulich och Pyle-metoden på 13 år hos kvinnor och 15 år hos män. Dessa patienter har begränsad kvarvarande tillväxtpotential.
2. Samtidig behandling med tillväxthormon eller rekombinant IGF-1. Patienter kan tidigare ha behandlats med tillväxthormon eller IGF-1-behandling. Om patienten för närvarande går på en av dessa terapier, kommer de att behöva avbryta behandlingen för att påbörja baslinjeobservationsperioden för denna prövning. Det beslutet kommer att skjutas upp till deras behandlande kliniska endokrinologer i samverkan med patientens vårdnadshavare. Vi räknar med att endast patienter som har ett dåligt svar på sin terapi kommer att vara intresserade av att anmäla sig till den aktuella studien eftersom det inte finns något skäl för att en patient som får behandling med tillväxthormon och som har ett positivt svar att anmäla sig till den aktuella studien.
3. Tidigare behandling med en GnRH-analog, aromatashämmare eller oxandrolon
4. Historik av någon typ av malignitet

5. Kroniskt medicinskt tillstånd känt för att påverka tillväxten inklusive men inte begränsat till:

   A. Cystisk fibros B. Diabetes C. Inflammatorisk tarmsjukdom D. Celiaki E. Astma som kräver en daglig dos av inhalerad steroid > 400 mikrogram inhalerad budesonid per dag eller motsvarande F. Att ta dagliga orala glukokortikoider av någon anledning G. Obs - ADHD behandlad med ett stimulerande medel och behandlad hypotyreos med ett normalt TSH kommer INTE att utesluta försökspersonen från att delta i försöket.

   H. Turners syndrom eller någon annan kromosomal aneuploidi I. Medfödd hjärtsjukdom som gör att patienten löper ökad risk för ett ogynnsamt hjärtutfall i samband med hypotoni inklusive men inte begränsat till: hypertrofisk kardiomyopati, aortastenos med toppgradient >50 mmHg, svår aorta regurgitation (definierad som tryckhalvtid >500ms med ekokardiogram), kranskärlssvikt eller någon anatomi med behov av ett efterbelastningsreducerande medel. Alla patienter med baslinjeavvikelser på ekokardiogram kommer att granskas med en pediatrisk kardiolog för lämplighet att inkluderas i studien.

6. Undernäring - Definierat som ett BMI
7. Alla kliniskt signifikanta avvikelser på screeningtest som fastställts av huvudutredaren. Onormala screeninglabb kan upprepas under den 6 månader långa observationsperioden före dag 1. Om de återgår till normala eller icke-kliniskt signifikanta avvikelser enligt PI:s beslut, kan försökspersonen fortsätta med studien.
8. Känd eller misstänkt allergi mot testmedicin, hjälpämnen eller relaterade produkter
9. Mottagandet av alla prövningsläkemedel inom 90 dagar före denna prövning