저신장의 선별된 유전적 원인에 대한 보소리타이드

포함 기준:

1. 부모(들) 또는 보호자(들)는 연구의 성격이 설명된 후 연구 관련 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있습니다. 또한 18세 미만의 피험자는 연구의 성격이 설명된 후 연구 관련 절차를 수행하기 전에 (필요한 경우) 동의를 제공할 의지와 능력이 있습니다.
2. 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 가용성을 준수하겠다는 진술된 의지
3. 연령 >3세 0일 AND
4. 여성 및 고환 용적의 태너 단계 1 유방으로 정의되는 사전 사춘기
5. 환자 키

6. 아래 나열된 저신장의 특정 유전 하위군을 유발하는 것으로 알려진 유전자에 병원성 또는 병원성 변이가 있는 환자가 연구에 포함될 수 있습니다. 변이체의 병원성은 아래에 자세히 설명된 ACAN 돌연변이를 제외하고 American College of Medical Genetics 기준에 따라 분류됩니다(Richards et al., 2015). 변형 존재에 대한 문서는 CLIA 인증 실험실의 실험실 결과 보고서를 사용하여 얻어야 합니다. 변이체의 병원성 상태 분류는 소아국립연구팀이 수행할 예정이다.

   A. NPPC의 돌연변이로 인한 CNP 결핍 - NPPC에 이형접합 또는 동형접합 결함이 있는 피험자가 적합합니다.

   B. 저연골형성부전증 - 저연골형성부전증과 관련된 FGFR3 유전자의 이형접합 변이를 가진 피험자가 적합합니다. 연골무형성증 또는 치사성 이형성증 또는 SADDAN 증후군을 유발하는 것으로 알려진 FGFR3 변이가 ​​있는 피험자는 제외됩니다. (참고: 저연골형성부전증 코호트는 등록이 마감되었습니다).

   C. NPR2에 이형접합 결함이 있는 환자가 적합합니다. NPR2에 동형 접합 결함이 있는 환자는 제외됩니다.

   D. Rasopathy 환자(Noonan 증후군, Costello 증후군, Cardiofaciocutaneous 증후군, Neurofibromatosis Type 1 포함) - 여기에는 다음 유전자에 이형 접합 변이가 있는 환자가 포함됩니다.

   나. BRAF ii. CBL ⅲ. HRAS iv. KRAS 대 LZTR1 vi. MAP2K1 ⅵ. MAP2K2 ⅲ. MRAS ix. NF1x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. SHOX 결핍 환자 - SHOX 결핍을 유발하는 것으로 알려진 SHOX 조절 영역의 이형접합 또는 동형접합 결손이 있는 환자를 포함하여 SHOX에 이형접합, 복합 이형접합 또는 동형접합 결함이 있는 환자.

   F. ACAN에 ​​이형 접합 결함이 있는 환자 - 환자는 ACAN 유전자의 돌연변이에 대해 이형 접합이어야 합니다. aggrecan 기능에 대한 개별 변이체의 영향을 안정적으로 평가하는 검증된 체외 분석이 없기 때문에 이 임상 시험의 목적을 위해 ACAN의 돌연변이는 다음과 같이 정의됩니다.

   1. 전체 유전자 또는 유전자의 1개 이상의 완전한 엑손의 이형접합 결실
   2. 프레임시프트, 넌센스, 엑손/인트론 경계의 2개 염기 내 스플라이스 부위 돌연변이 및 시작 손실 변형을 포함한 모든 절단 돌연변이
   3. 다음 기준을 모두 충족하는 모든 미스센스 돌연변이:

   나. gnomAD 데이터(gnomad.broadinstitute.org)를 기반으로 1X10-5 미만의 집계 마이너 대립유전자 빈도를 가집니다. ii. Polyphen2와 SIFT 모두에 의해 손상될 것으로 예상됩니다. iii. 그것은 가능한 가족 구성원의 단신 표현형과 분리되거나 새로운 돌연변이입니다. d. >1 아미노산의 인프레임 삽입 또는 결실 e. 1개 아미노산의 인프레임 삽입 또는 삭제는 미스센스 돌연변이와 동일한 기준을 충족해야 합니다. 예측 프로그램의 경우 삭제된 아미노산을 알라닌으로 대체합니다.

7. 분석의 정상 범위 하한보다 높은 IGF-1 수준으로 정의되는 성장 호르몬 결핍의 부재. IGF-1은 6개월 관찰 기간 동안 및 1일차 방문 전에 반복될 수 있습니다. 이 반복 IGF-1이 분석의 정상 범위 하한을 초과하는 경우 피험자는 자격이 있는 것으로 간주됩니다. 환자의 IGF-1 수치가 분석 정상 범위의 하한보다 낮은 경우 일상적인 로컬 프로토콜을 사용하여 두 가지 성장 호르몬 자극 테스트를 수행해야 합니다. 최고 성장 호르몬 수치가 >7 ng/ml인 환자는 성장 호르몬이 충분한 것으로 간주되며 성장 호르몬 연구 협회 국제 합의(Collett-Solberg et al., 2019)에 따라 포함 대상이 됩니다. 의뢰한 임상의의 IGF-1 수준에 따라 지시된 경우, 성장 호르몬 자극 검사는 등록 전에 일상적인 임상 치료의 일부로 수행되어야 합니다. 성장 호르몬 결핍에 대한 추가 평가를 위한 컷오프로 정상 범위 미만의 IGF-1을 사용하는 근거는 저신장에 대한 명확한 유전적 설명이 있는 환자에서 정상 범위 내의 IGF-1 수치는 안심할 수 있는 것으로 간주되며 일상적인 임상 환경에서 성장 호르몬 자극 테스트로 이어지지 않습니다.
8. 대상자와 보호자는 QoLISSY 설문조사(저신장에 대한 삶의 질 설문조사)가 제공되는 11개 언어 중 하나를 구사해야 합니다. 여기에는 영어, 스페인어, 독일어, 러시아어, 스웨덴어, 플라망어, 이탈리아어, 터키어, 프랑스어, 일본어 및 우크라이나어가 포함됩니다.

제외 기준:

1. 성장판 융합 - Greulich and Pyle 방법을 통한 골연령으로 여성은 13년, 남성은 15년으로 정의됩니다. 이 환자들은 남은 성장 잠재력이 제한적입니다.
2. 성장 호르몬 또는 재조합 IGF-1과의 병용 치료. 환자는 이전에 성장 호르몬 또는 IGF-1 요법으로 치료를 받았을 수 있습니다. 환자가 현재 이러한 요법 중 하나를 받고 있는 경우, 이 시험의 기준 관찰 기간을 시작하기 위해 치료를 중단해야 합니다. 그 결정은 환자의 보호자와 함께 치료하는 임상 내분비학자에게 연기됩니다. 성장 호르몬 치료를 받고 있고 긍정적인 반응을 보이는 환자가 현재 연구에 등록하는 것에 대한 근거가 없기 때문에 치료에 대한 반응이 좋지 않은 환자만 현재 연구에 등록하는 데 관심을 가질 것으로 예상합니다.
3. GnRH 유사체, 아로마타제 억제제 또는 옥산드롤론을 사용한 사전 치료
4. 모든 유형의 악성 종양의 병력

5. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 성장에 영향을 미치는 것으로 알려진 만성 질환:

   A. 낭포성 섬유증 B. 당뇨병 C. 염증성 장 질환 D. 셀리악병 E. 일일 흡입 스테로이드 용량 > 흡입 부데소나이드 400마이크로그램/일 또는 이에 상응하는 용량이 필요한 천식 F. 어떤 이유로든 매일 경구 글루코코르티코이드 복용 G. 참고 - 자극제로 치료된 ADHD 및 정상적인 TSH로 치료된 갑상선 기능 저하증은 시험 참여에서 피험자를 제외하지 않습니다.

   H. 터너 증후군 또는 기타 모든 염색체 이수성 I. 피험자가 저혈압 상황에서 불리한 심장 결과의 위험이 증가된 선천성 심장 질환: 비대성 심근병증, 피크 기울기가 >50mmHg인 대동맥 협착증, 중증 대동맥 역류(심장 초음파에 의해 압력 반감 시간 >500ms로 정의됨), 관상 동맥 기능 부전 또는 후부하 감소제가 필요한 해부학적 구조. 심초음파에서 기준선 이상이 있는 모든 환자는 소아 심장 전문의와 함께 연구에 포함하기 위한 적합성을 검토할 것입니다.

6. 영양 실조 - BMI로 정의
7. 주임 시험자가 결정한 스크리닝 테스트에서 임상적으로 유의한 이상. 비정상 선별 검사는 1일 이전 6개월의 관찰 기간 동안 반복될 수 있습니다. PI의 결정에 따라 정상 또는 비임상적으로 유의한 편차로 돌아오면 대상자는 연구를 진행할 수 있습니다.
8. 시험 약물, 부형제 또는 관련 제품에 대한 알려진 또는 의심되는 알레르기
9. 본 임상시험 전 90일 이내에 임상시험용 의약품 수령