Vosoritide para causas genéticas selecionadas de baixa estatura

Critério de inclusão:

1. Os pais ou responsáveis ​​estão dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito e assinado após a natureza do estudo ter sido explicada e antes da realização de qualquer procedimento relacionado à pesquisa. Além disso, indivíduos com menos de 18 anos estão dispostos e aptos a fornecer consentimento (se necessário) após a natureza do estudo ter sido explicada e antes da realização de qualquer procedimento relacionado à pesquisa.
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
3. Idade >3 anos 0 dias E
4. Pré-puberdade definida como mamas no estágio 1 de Tanner em mulheres e volumes testiculares
5. Altura do paciente

6. Pacientes com variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em genes conhecidos por causar os subgrupos genéticos específicos de baixa estatura listados abaixo são elegíveis para inclusão no estudo. A patogenicidade das variantes será classificada de acordo com os critérios do American College of Medical Genetics, com exceção das mutações ACAN, conforme detalhado abaixo (Richards et al., 2015). A documentação da presença da variante deve ser obtida usando um relatório de resultados de laboratório de um laboratório certificado pela CLIA. A classificação do status de patogenicidade da variante será realizada pela equipe de estudo do Children's National.

   A. Deficiência de CNP devido a mutações em NPPC - Indivíduos com defeitos heterozigóticos ou homozigóticos em NPPC são elegíveis.

   B. Hipocondroplasia - Indivíduos com variantes heterozigóticas no gene FGFR3 associadas à hipocondroplasia são elegíveis. Indivíduos com variantes no FGFR3 conhecidas por causar acondroplasia ou displasia tanatofórica ou síndrome SADDAN serão excluídos. (NOTA: A coorte de hipocondroplasia está fechada para inscrição).

   C. Pacientes com defeitos heterozigotos em NPR2 são elegíveis. Serão excluídos pacientes com defeitos homozigotos em NPR2.

   D. Pacientes com rasopatia (incluindo síndrome de Noonan, síndrome de Costello, síndrome cardiofaciocutânea, neurofibromatose tipo 1) - Isso inclui pacientes com variantes heterozigóticas nos seguintes genes:

   eu. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pacientes com deficiência de SHOX - Pacientes com defeitos heterozigóticos, heterozigóticos compostos ou homozigóticos em SHOX, incluindo doentes com deleções heterozigóticas ou homozigóticas da região reguladora de SHOX conhecidas por causar deficiência de SHOX.

   F. Pacientes com defeitos heterozigotos em ACAN - Os pacientes devem ser heterozigotos para uma mutação no gene ACAN. Como não há ensaios in vitro validados que avaliem de forma confiável o efeito de uma variante individual na função do agrecano, para o propósito deste ensaio clínico, uma mutação no ACAN será definida como:

   1. Uma deleção heterozigótica de todo o gene ou de > 1 éxon completo do gene
   2. Qualquer mutação truncada, incluindo frameshift, nonsense, mutações no local de splicing dentro de 2 bases do limite de exon/intron e variantes de perda de início
   3. Qualquer mutação missense que atenda a todos os seguintes critérios:

   eu. Tem uma frequência agregada de alelos secundários menor que 1X10-5 com base nos dados do gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) ii. Prevê-se que seja prejudicial por AMBOS o Polyphen2 e o SIFT iii. Ele segrega com o fenótipo de baixa estatura em membros da família disponíveis ou é uma mutação de novo d. Inserções ou deleções no quadro de >1 aminoácido e. As inserções ou deleções no quadro de 1 aminoácido devem atender aos mesmos critérios que as mutações sem sentido. Para os programas de previsão, a Alanina será substituída pelo aminoácido deletado.

7. Ausência de deficiência de hormônio do crescimento definida como um nível de IGF-1 acima do limite inferior da faixa normal do ensaio. O IGF-1 pode ser repetido durante o período de observação de 6 meses e antes da visita do Dia 1. Se essa repetição de IGF-1 estiver acima do limite inferior da faixa normal do ensaio, o sujeito será considerado elegível. Se um paciente tiver um nível de IGF-1 abaixo do limite inferior da faixa normal do ensaio, dois testes de estimulação do hormônio do crescimento devem ser realizados usando os protocolos locais de rotina. Pacientes com nível máximo de hormônio do crescimento > 7 ng/ml serão considerados hormônio do crescimento suficiente e serão elegíveis para inclusão de acordo com o consenso da Growth Hormone Research Society International (Collett-Solberg et al., 2019). Se indicado com base no nível de IGF-1 do médico de referência, o teste de estimulação do hormônio do crescimento deve ser feito como parte dos cuidados clínicos de rotina antes da inscrição. A justificativa para usar um IGF-1 abaixo da faixa normal como ponto de corte para avaliação adicional de deficiência de hormônio do crescimento é que, em pacientes com uma explicação genética clara para sua baixa estatura, um nível de IGF-1 em qualquer lugar dentro da faixa normal seria considerado tranquilizador e não levaria a um teste de estimulação do hormônio do crescimento em um ambiente clínico de rotina.
8. O sujeito e seu responsável devem falar um dos 11 idiomas para os quais está disponível a pesquisa QoLISSY (uma pesquisa de qualidade de vida para baixa estatura). Estes incluem: inglês, espanhol, alemão, russo, sueco, flamengo, italiano, turco, francês, japonês e ucraniano.

Critério de exclusão:

1. Fusão da placa de crescimento - Definida como uma idade óssea pelo método de Greulich e Pyle de 13 anos em mulheres e 15 anos em homens. Esses pacientes têm potencial de crescimento remanescente limitado.
2. Tratamento concomitante com hormônio do crescimento ou IGF-1 recombinante. Os pacientes podem ter sido previamente tratados com hormônio do crescimento ou terapia com IGF-1. Se o paciente estiver atualmente em uma dessas terapias, será necessário descontinuar o tratamento para iniciar o período de observação inicial para este estudo. Essa decisão será adiada para seus endocrinologistas clínicos em conjunto com os responsáveis ​​pelo paciente. Prevemos que apenas os pacientes que estão tendo uma resposta ruim à sua terapia estarão interessados ​​em se inscrever no estudo atual, pois não há razão para um paciente que está recebendo terapia com hormônio de crescimento e tendo uma resposta positiva se inscrever no estudo atual.
3. Tratamento prévio com um análogo de GnRH, inibidor de aromatase ou oxandrolona
4. História de qualquer tipo de malignidade

5. Condição médica crônica conhecida por afetar o crescimento, incluindo, entre outros:

   A. Fibrose cística B. Diabetes C. Doença inflamatória intestinal D. Doença celíaca E. Asma requerendo uma dose diária de esteróide inalado > 400 microgramas de budesonida inalada por dia ou equivalente F. Tomando glicocorticoides orais diários por qualquer motivo G. Nota - TDAH tratado com um estimulante e hipotireoidismo tratado com TSH normal NÃO excluirá o sujeito de participar do estudo.

   H. Síndrome de Turner ou qualquer outra aneuploidia cromossômica I. Doença cardíaca congênita que coloca o sujeito em risco aumentado de um desfecho cardíaco adverso no cenário de hipotensão, incluindo, entre outros: cardiomiopatia hipertrófica, estenose aórtica com gradiente de pico > 50 mmHg, aorta grave regurgitação (definida como meio tempo de pressão >500ms por ecocardiograma), insuficiência coronariana ou qualquer anatomia com necessidade de um agente redutor de pós-carga. Qualquer paciente com anormalidades basais no ecocardiograma será revisado com um cardiologista pediátrico para adequação da inclusão no estudo.

6. Desnutrição - Definida como um IMC
7. Qualquer anormalidade clinicamente significativa nos testes de triagem conforme determinado pelo investigador principal. Laboratórios de triagem anormais podem ser repetidos durante o período de observação de 6 meses antes do Dia 1. Se eles retornarem a desvios normais ou não clinicamente significativos de acordo com a determinação do PI, o sujeito poderá prosseguir com o estudo.
8. Alergia conhecida ou suspeita a medicamentos em estudo, excipientes ou produtos relacionados
9. O recebimento de qualquer medicamento experimental dentro de 90 dias antes deste estudo