Vosoritide til udvalgte genetiske årsager til kort statur

Inklusionskriterier:

1. Forældre eller værge er villige og i stand til at give skriftligt, underskrevet informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for udførelse af en forskningsrelateret procedure. Også forsøgspersoner under 18 år er villige og i stand til at give samtykke (hvis påkrævet), efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og før udførelse af en forskningsrelateret procedure.
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
3. Alder >3 år 0 dage OG
4. Præ-pubertet defineret som Tanner Stage 1 bryster hos kvinder og testikelvolumener
5. Patienthøjde

6. Patienter med patogene eller sandsynlige patogene varianter i gener, der vides at forårsage de specifikke genetiske undergrupper af kort statur, der er anført nedenfor, er berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen. Patogenicitet af varianter vil blive klassificeret i henhold til American College of Medical Genetics kriterier med undtagelse af ACAN-mutationer som beskrevet nedenfor (Richards et al., 2015). Dokumentation for tilstedeværelsen af ​​varianten skal indhentes ved hjælp af en laboratorieresultatrapport fra et CLIA-certificeret laboratorium. Klassificering af variantens patogenicitetsstatus vil blive udført af Children's National undersøgelsesteamet.

   A. CNP-mangel på grund af mutationer i NPPC - Individer med heterozygote eller homozygote defekter i NPPC er kvalificerede.

   B. Hypochondroplasia - Individer med heterozygote varianter i FGFR3-genet associeret med hypochondroplasi er kvalificerede. Forsøgspersoner med varianter af FGFR3 kendt for at forårsage achondroplasi eller thanatophoric dysplasi eller SADDAN syndrom vil blive udelukket. (BEMÆRK: Hypochondroplasia-kohorte er lukket for tilmelding).

   C. Patienter med heterozygote defekter i NPR2 er kvalificerede. Patienter med homozygote defekter i NPR2 vil blive udelukket.

   D. Rasopatipatienter (herunder Noonan syndrom, Costello syndrom, kardiofaciokutant syndrom, neurofibromatose type 1) - Dette inkluderer patienter med heterozygote varianter i følgende gener:

   jeg. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Patienter med SHOX-mangel - Patienter med enten heterozygote, sammensatte heterozygote eller homozygote defekter i SHOX inklusive patienter med heterozygote eller homozygote deletioner af den SHOX-regulatoriske region, der vides at forårsage SHOX-mangel.

   F. Patienter med heterozygote defekter i ACAN - Patienter skal være heterozygote for en mutation i ACAN-genet. Da der ikke er nogen validerede in vitro-assays, der pålideligt vurderer en individuel variants effekt på aggrecan-funktionen, vil en mutation i ACAN med henblik på dette kliniske forsøg blive defineret som:

   1. En heterozygot deletion af hele genet eller af >1 fuldstændige exoner af genet
   2. Enhver trunkerende mutation inklusive frameshift, nonsens, splejsningsstedmutationer inden for 2 baser af exon/intron-grænsen og starttabsvarianter
   3. Enhver missense-mutation, der opfylder alle følgende kriterier:

   jeg. Den har en samlet mindre allelfrekvens på mindre end 1X10-5 baseret på gnomAD-dataene (gnomad.broadinstitute.org) ii. Det forventes at være skadeligt af BÅDE Polyphen2 og SIFT iii. Det adskiller sig med den korte statur fænotype i tilgængelige familiemedlemmer eller er en de novo mutation d. In-frame insertioner eller deletioner af >1 aminosyre e. In-frame insertioner eller deletioner af 1 aminosyre skal opfylde de samme kriterier som missense mutationer. For forudsigelsesprogrammerne vil Alanin blive erstattet af den slettede aminosyre.

7. Fravær af væksthormonmangel defineret som et IGF-1-niveau over den nedre grænse for analysens normale område. IGF-1 kan gentages i løbet af den 6 måneder lange observationsperiode og før dag 1 besøget. Hvis denne gentagelse af IGF-1 er over den nedre grænse for analysens normale område, anses forsøgspersonen for at være kvalificeret. Hvis en patient har et IGF-1-niveau under den nedre grænse for normalområdet for analysen, skal der udføres to væksthormonstimuleringstests ved hjælp af de rutinemæssige lokale protokoller. Patienter med et maksimalt væksthormonniveau >7 ng/ml vil blive betragtet som tilstrækkeligt med væksthormon og vil være berettiget til inklusion i henhold til Growth Hormone Research Society International-konsensus (Collett-Solberg et al., 2019). Hvis indiceret baseret på IGF-1-niveau fra den henvisende kliniker, skal væksthormonstimuleringstesten udføres som en del af rutinemæssig klinisk pleje før tilmelding. Begrundelsen for at bruge en IGF-1 under normalområdet som grænse for yderligere evaluering for væksthormonmangel er, at hos patienter med en klar genetisk forklaring på deres korte statur vil et IGF-1-niveau overalt inden for normalområdet være betragtes som betryggende og vil ikke føre til en væksthormonstimuleringstest i rutinemæssig klinisk setting.
8. Forsøgspersonen og deres værge skal tale et af de 11 sprog, som QoLISSY-undersøgelsen (en livskvalitetsundersøgelse for kort statur) er tilgængelig for. Disse omfatter: engelsk, spansk, tysk, russisk, svensk, flamsk, italiensk, tyrkisk, fransk, japansk og ukrainsk.

Ekskluderingskriterier:

1. Vækstpladefusion - Defineret som en knoglealder via Greulich og Pyle-metoden på 13 år hos kvinder og 15 år hos mænd. Disse patienter har begrænset resterende vækstpotentiale.
2. Samtidig behandling med væksthormon eller rekombinant IGF-1. Patienter kan tidligere have været behandlet med væksthormon eller IGF-1-behandling. Hvis patienten i øjeblikket er i gang med en af ​​disse behandlinger, vil de blive bedt om at afbryde behandlingen for at påbegynde baseline-observationsperioden for dette forsøg. Denne beslutning vil blive udsat til deres behandlende kliniske endokrinologer i samarbejde med patientens værger. Vi forventer, at kun patienter, som har dårlig respons på deres behandling, vil være interesserede i at tilmelde sig den aktuelle undersøgelse, da der ikke er nogen begrundelse for, at en patient, der modtager væksthormonbehandling og har en positiv respons, skal tilmelde sig den aktuelle undersøgelse.
3. Forudgående behandling med en GnRH-analog, aromatasehæmmer eller oxandrolon
4. Historie om enhver form for malignitet

5. Kronisk medicinsk tilstand, der vides at påvirke væksten, herunder men ikke begrænset til:

   A. Cystisk fibrose B. Diabetes C. Inflammatorisk tarmsygdom D. Cøliaki E. Astma, der kræver en daglig inhaleret steroiddosis > 400 mikrogram inhaleret budesonid om dagen eller tilsvarende F. Indtagelse af daglige orale glukokortikoider af en eller anden årsag G. Bemærk - ADHD behandlet med et stimulerende middel og behandlet hypothyroidisme med en normal TSH vil IKKE udelukke forsøgspersonen fra at deltage i forsøget.

   H. Turners syndrom eller enhver anden kromosomal aneuploidi I. Medfødt hjertesygdom, som placerer individet i øget risiko for et ugunstigt hjerteudfald i forbindelse med hypotension, herunder, men ikke begrænset til: hypertrofisk kardiomyopati, aortastenose med peak gradient >50 mmHg, svær aorta regurgitation (defineret som trykhalveringstid >500ms ved ekkokardiogram), koronar insufficiens eller enhver anatomi med behov for et afterload-reducerende middel. Enhver patient med baseline-abnormiteter på ekkokardiogram vil blive gennemgået med en pædiatrisk kardiolog for passende inklusion i undersøgelsen.

6. Underernæring - Defineret som et BMI
7. Enhver klinisk signifikant abnormitet på screeningstests som bestemt af hovedinvestigatoren. Unormale screeningslaboratorier kan gentages i løbet af den 6 måneder lange observationsperiode før dag 1. Hvis de vender tilbage til normale eller ikke-klinisk signifikante afvigelser i henhold til PI's bestemmelse, kan forsøgspersonen fortsætte med undersøgelsen.
8. Kendt eller mistænkt allergi over for prøvemedicin, hjælpestoffer eller relaterede produkter
9. Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel inden for 90 dage før dette forsøg