Vosoritide per cause genetiche selezionate di bassa statura

Criterio di inclusione:

1. I genitori o tutori sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata alla ricerca. Inoltre, i soggetti di età inferiore ai 18 anni sono disposti e in grado di fornire il consenso (se richiesto) dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata alla ricerca.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Età >3 anni 0 giorni AND
4. Pre-puberale definito come seno Tanner Stage 1 nelle femmine e volumi testicolari
5. Altezza paziente

6. I pazienti con varianti patogene o probabilmente patogene nei geni noti per causare i sottogruppi genetici specifici di bassa statura elencati di seguito sono idonei per l'inclusione nello studio. La patogenicità delle varianti sarà classificata secondo i criteri dell'American College of Medical Genetics ad eccezione delle mutazioni ACAN come descritto di seguito (Richards et al., 2015). La documentazione della presenza della variante deve essere ottenuta utilizzando un referto dei risultati di laboratorio di un laboratorio certificato CLIA. La classificazione dello stato di patogenicità della variante sarà eseguita dal gruppo di studio nazionale dei bambini.

   A. Deficit di CNP dovuto a mutazioni in NPPC - Sono ammissibili soggetti con difetti eterozigoti o omozigoti in NPPC.

   B. Ipocondroplasia - Sono ammissibili i soggetti con varianti eterozigoti nel gene FGFR3 associato a ipocondroplasia. Saranno esclusi i soggetti con varianti in FGFR3 note per causare acondroplasia o displasia tanatoforica o sindrome SADDAN. (NOTA: la coorte di ipocondroplasia è chiusa all'arruolamento).

   C. I pazienti con difetti eterozigoti in NPR2 sono ammissibili. Saranno esclusi i pazienti con difetti omozigoti in NPR2.

   D. Pazienti con Rasopatia (incluse la sindrome di Noonan, la sindrome di Costello, la sindrome cardiofaciocutanea, la neurofibromatosi di tipo 1) - Ciò include i pazienti con varianti eterozigoti nei seguenti geni:

   io. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS c. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pazienti con deficit di SHOX - Pazienti con difetti eterozigoti, eterozigoti composti o omozigoti di SHOX inclusi pazienti con delezioni eterozigoti o omozigoti della regione regolatoria di SHOX note per causare deficit di SHOX.

   F. Pazienti con difetti eterozigoti in ACAN - I pazienti devono essere eterozigoti per una mutazione nel gene ACAN. Poiché non esistono test in vitro convalidati che valutino in modo affidabile l'effetto di una singola variante sulla funzione dell'aggrecano, ai fini di questo studio clinico una mutazione in ACAN sarà definita come:

   1. Delezione eterozigote dell'intero gene o di >1 esone completo del gene
   2. Qualsiasi mutazione troncante incluse mutazioni frameshift, senza senso, del sito di giunzione entro 2 basi del confine esone/introne e varianti con perdita iniziale
   3. Qualsiasi mutazione missenso che soddisfi tutti i seguenti criteri:

   io. Ha una frequenza allelica minore aggregata inferiore a 1X10-5 basata sui dati gnomaAD (gnomad.broadinstitute.org) ii. Si prevede che sia dannoso per ENTRAMBI Polyphen2 e SIFT iii. Segrega con il fenotipo di bassa statura nei membri familiari disponibili o è una mutazione de novo d. Inserzioni o delezioni nel frame di >1 amminoacido e. Gli inserimenti o le delezioni in-frame di 1 amminoacido devono soddisfare gli stessi criteri delle mutazioni missenso. Per i programmi di previsione, l'alanina sarà sostituita dall'amminoacido eliminato.

7. Assenza di carenza di ormone della crescita definita come un livello di IGF-1 superiore al limite inferiore del range normale del test. L'IGF-1 può essere ripetuto durante il periodo di osservazione di 6 mesi e prima della visita del giorno 1. Se questa ripetizione IGF-1 è al di sopra del limite inferiore dell'intervallo normale del test, il soggetto è considerato idoneo. Se un paziente ha un livello di IGF-1 al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale del test, è necessario eseguire due test di stimolazione dell'ormone della crescita utilizzando i protocolli locali di routine. I pazienti con un livello di picco dell'ormone della crescita >7 ng/ml saranno considerati sufficienti per l'ormone della crescita e saranno idonei per l'inclusione secondo il consenso internazionale della Società di ricerca sull'ormone della crescita (Collett-Solberg et al., 2019). Se indicato in base al livello di IGF-1 dal medico di riferimento, il test di stimolazione dell'ormone della crescita deve essere eseguito come parte delle cure cliniche di routine prima dell'arruolamento. Il razionale per l'utilizzo di un IGF-1 al di sotto del range normale come cut-off per un'ulteriore valutazione del deficit dell'ormone della crescita è che nei pazienti con una chiara spiegazione genetica per la loro bassa statura, un livello di IGF-1 ovunque all'interno del range normale sarebbe considerato rassicurante e non porterebbe a un test di stimolazione dell'ormone della crescita in un contesto clinico di routine.
8. Il soggetto e il suo tutore devono parlare una delle 11 lingue per le quali è disponibile l'indagine QoLISSY (indagine sulla qualità della vita per la bassa statura). Questi includono: inglese, spagnolo, tedesco, russo, svedese, fiammingo, italiano, turco, francese, giapponese e ucraino.

Criteri di esclusione:

1. Fusione del piatto di crescita - Definita come un'età ossea tramite il metodo Greulich e Pyle di 13 anni nelle femmine e 15 anni nei maschi. Questi pazienti hanno un potenziale di crescita rimanente limitato.
2. Trattamento concomitante con ormone della crescita o IGF-1 ricombinante. I pazienti potrebbero essere stati precedentemente trattati con terapia con ormone della crescita o IGF-1. Se il paziente è attualmente in una di queste terapie, sarà tenuto a interrompere il trattamento per iniziare il periodo di osservazione di riferimento per questo studio. Tale decisione sarà deferita ai loro endocrinologi clinici curanti in collaborazione con i tutori del paziente. Prevediamo che solo i pazienti che stanno avendo una scarsa risposta alla loro terapia saranno interessati ad arruolarsi nell'attuale studio in quanto non vi è alcuna motivazione per un paziente che sta ricevendo una terapia con ormone della crescita e che ha una risposta positiva per iscriversi all'attuale studio.
3. Precedente trattamento con un analogo del GnRH, inibitore dell'aromatasi o oxandrolone
4. Storia di qualsiasi tipo di tumore maligno

5. Condizione medica cronica nota per influenzare la crescita, inclusi ma non limitati a:

   A. Fibrosi cistica B. Diabete C. Malattia infiammatoria intestinale D. Malattia celiaca E. Asma che richiede una dose giornaliera di steroidi per via inalatoria > 400 microgrammi di budesonide per via inalatoria al giorno o equivalente F. Assunzione giornaliera di glucocorticoidi orali per qualsiasi motivo G. Nota: l'ADHD trattato con uno stimolante e l'ipotiroidismo trattato con un TSH normale NON escluderanno il soggetto dalla partecipazione allo studio.

   H. Sindrome di Turner o qualsiasi altra aneuploidia cromosomica I. Cardiopatie congenite che pongono il soggetto a maggior rischio di un esito cardiaco avverso nel contesto di ipotensione inclusi ma non limitati a: cardiomiopatia ipertrofica, stenosi aortica con gradiente di picco >50 mmHg, grave rigurgito (definito come tempo di dimezzamento della pressione >500 ms dall'ecocardiogramma), insufficienza coronarica o qualsiasi anatomia che richieda un agente di riduzione del postcarico. Qualsiasi paziente con anomalie al basale sull'ecocardiogramma sarà rivisto con un cardiologo pediatrico per l'adeguatezza all'inclusione nello studio.

6. Malnutrizione - Definita come BMI
7. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei test di screening determinata dal ricercatore principale. I laboratori di screening anormali possono essere ripetuti durante il periodo di osservazione di 6 mesi prima del giorno 1. Se ritornano a deviazioni normali o non clinicamente significative secondo la determinazione del PI, il soggetto può procedere con lo studio.
8. Allergia nota o sospetta a farmaci sperimentali, eccipienti o prodotti correlati
9. La ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 90 giorni prima di questo studio