Восоритид для лечения некоторых генетических причин низкого роста

Критерии включения:

1. Родитель(и) или опекун(ы) желают и могут предоставить письменное подписанное информированное согласие после объяснения характера исследования и до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием. Кроме того, субъекты в возрасте до 18 лет желают и могут дать согласие (если требуется) после объяснения характера исследования и до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
3. Возраст >3 лет 0 дней И
4. Препубертатный период определяется как грудь Таннера 1 стадии у женщин и объемы яичек.
5. Рост пациента

6. Пациенты с патогенными или вероятно патогенными вариантами в генах, которые, как известно, вызывают определенные генетические подгруппы низкого роста, перечисленные ниже, имеют право на включение в исследование. Патогенность вариантов будет классифицироваться в соответствии с критериями Американского колледжа медицинской генетики, за исключением мутаций ACAN, как подробно описано ниже (Richards et al., 2015). Документация о наличии варианта должна быть получена с использованием отчета о результатах лабораторных исследований из лаборатории, сертифицированной CLIA. Классификацию статуса патогенности варианта будет проводить Детская национальная исследовательская группа.

   A. Дефицит CNP из-за мутаций в NPPC. Подходят субъекты с гетерозиготными или гомозиготными дефектами в NPPC.

   B. Гипохондроплазия. Подходят субъекты с гетерозиготными вариантами гена FGFR3, связанными с гипохондроплазией. Субъекты с вариантами FGFR3, которые, как известно, вызывают ахондроплазию, танатофорную дисплазию или синдром САДДАНА, будут исключены. (ПРИМЕЧАНИЕ: когорта гипохондроплазии закрыта для регистрации).

   C. Пациенты с гетерозиготными дефектами NPR2 подходят. Пациенты с гомозиготными дефектами NPR2 будут исключены.

   D. Пациенты с расопатией (в том числе синдром Нунан, синдром Костелло, сердечно-кожный синдром, нейрофиброматоз типа 1) — сюда входят пациенты с гетерозиготными вариантами в следующих генах:

   я. BRAF II. КБЛ III. ХРАС iv. КРАС против LZTR1 vi. МАР2К1 vii. МАР2К2 viii. МРАС IX. НФ1 х. НРС xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. РАФ1 xiv. РАС xv. РИТ1 xvi. ШОК2 XVII. SOS1 xviii. SOS2

   E. Пациенты с дефицитом SHOX. Пациенты с гетерозиготными, составными гетерозиготными или гомозиготными дефектами SHOX, включая пациентов с гетерозиготными или гомозиготными делециями регуляторной области SHOX, о которых известно, что они вызывают дефицит SHOX.

   F. Пациенты с гетерозиготными дефектами ACAN. Пациенты должны быть гетерозиготными по мутации в гене ACAN. Поскольку нет проверенных анализов in vitro, которые надежно оценивают влияние отдельного варианта на функцию аггрекана, для целей этого клинического испытания мутация в ACAN будет определяться как:

   1. Гетерозиготная делеция всего гена или более 1 полного экзона гена
   2. Любая укороченная мутация, включая сдвиг рамки считывания, нонсенс, мутации сайта сплайсинга в пределах 2 оснований от границы экзона/интрона и варианты с потерей начала
   3. Любая миссенс-мутация, отвечающая всем следующим критериям:

   я. Он имеет совокупную частоту минорных аллелей менее 1X10-5 на основе данных gnomAD (gnomad.broadinstitute.org). II. Прогнозируется, что он наносит ущерб ОБА Polyphen2 и SIFT iii. Он сегрегирует с фенотипом низкого роста у доступных членов семьи или представляет собой мутацию de novo d. Внутрирамочные вставки или делеции >1 аминокислоты e. Инсерции или делеции 1 аминокислоты внутри рамки считывания должны соответствовать тем же критериям, что и миссенс-мутации. Для программ предсказания удаленная аминокислота будет заменена аланином.

7. Отсутствие дефицита гормона роста определяется как уровень ИФР-1 выше нижней границы нормального диапазона анализа. Анализ ИФР-1 можно повторить в течение 6-месячного периода наблюдения и до визита в первый день. Если этот повтор IGF-1 выше нижнего предела нормального диапазона анализа, то субъект считается подходящим. Если у пациента уровень ИФР-1 ниже нижнего предела нормального диапазона анализа, необходимо провести два теста на стимуляцию гормона роста с использованием обычных местных протоколов. Пациенты с пиковым уровнем гормона роста >7 нг/мл будут считаться достаточными для гормона роста и будут иметь право на включение в соответствии с консенсусом Международного общества исследования гормона роста (Collett-Solberg et al., 2019). Если это указано на основании уровня IGF-1 от направившего врача, тест на стимуляцию гормона роста должен быть выполнен как часть обычной клинической помощи до регистрации. Обоснование использования ИФР-1 ниже нормального диапазона в качестве порогового значения для дальнейшей оценки дефицита гормона роста заключается в том, что у пациентов с четким генетическим объяснением их низкого роста уровень ИФР-1 в пределах нормального диапазона будет ниже нормы. считается обнадеживающим и не приведет к тесту на стимуляцию гормона роста в обычных клинических условиях.
8. Субъект и его опекун должны говорить на одном из 11 языков, для которых доступен опрос QoLISSY (опрос качества жизни для низкорослых). К ним относятся: английский, испанский, немецкий, русский, шведский, фламандский, итальянский, турецкий, французский, японский и украинский.

Критерий исключения:

1. Слияние пластин роста - определяется как костный возраст по методу Грейлиха и Пайла: 13 лет у женщин и 15 лет у мужчин. Эти пациенты имеют ограниченный остаточный потенциал роста.
2. Сопутствующее лечение гормоном роста или рекомбинантным ИФР-1. Пациенты, возможно, ранее лечились гормоном роста или терапией ИФР-1. Если пациент в настоящее время находится на одном из этих методов лечения, ему потребуется прекратить лечение, чтобы начать базовый период наблюдения для этого исследования. Это решение будет передано на рассмотрение их лечащим клиническим эндокринологам совместно с опекунами пациента. Мы ожидаем, что только пациенты с плохим ответом на терапию будут заинтересованы в включении в текущее исследование, поскольку нет никаких оснований для включения в текущее исследование пациента, получающего терапию гормоном роста и имеющего положительный ответ.
3. Предварительное лечение аналогом ГнРГ, ингибитором ароматазы или оксандролоном.
4. История любого типа злокачественных новообразований

5. Известно, что хроническое заболевание влияет на рост, включая, но не ограничиваясь:

   A. Муковисцидоз B. Диабет C. Воспалительное заболевание кишечника D. Целиакия E. Астма, требующая ежедневного приема ингаляционных стероидов > 400 мкг будесонида в день или эквивалента F. Ежедневный прием пероральных глюкокортикоидов по любой причине G. Примечание. Лечение СДВГ стимуляторами и лечение гипотиреоза с нормальным уровнем ТТГ НЕ исключают участие субъекта в исследовании.

   H. Синдром Тернера или любая другая хромосомная анеуплоидия I. Врожденный порок сердца, который подвергает субъекта повышенному риску неблагоприятного сердечного исхода в условиях гипотензии, включая, но не ограничиваясь: гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз с пиковым градиентом > 50 мм рт.ст., тяжелый аортальный регургитация (определяемая как период полураспада давления >500 мс по эхокардиограмме), коронарная недостаточность или любая анатомия, требующая введения агента, снижающего постнагрузку. Любой пациент с исходными отклонениями на эхокардиограмме будет осмотрен детским кардиологом на предмет пригодности для включения в исследование.

6. Недоедание - определяется как ИМТ
7. Любая клинически значимая аномалия при скрининговых тестах, определенная главным исследователем. Лабораторные анализы с отклонениями от нормы могут быть повторены в течение 6-месячного периода наблюдения до 1-го дня. Если они возвращаются к нормальным или не клинически значимым отклонениям в соответствии с определением PI, субъект может продолжить исследование.
8. Известная или предполагаемая аллергия на исследуемые препараты, вспомогательные вещества или родственные продукты
9. Получение любого исследуемого препарата в течение 90 дней до этого испытания