Vosoritid pro vybrané genetické příčiny nízkého vzrůstu

Kritéria pro zařazení:

1. Rodiče nebo opatrovníci jsou ochotni a schopni poskytnout písemný, podepsaný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího s výzkumem. Subjekty mladší 18 let jsou také ochotny a schopny poskytnout souhlas (pokud je to požadováno) poté, co byla vysvětlena povaha studie a před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího s výzkumem.
2. Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie
3. Věk >3 roky 0 dní A
4. Pre-pubertální definováno jako prsa Tannerova stádia 1 u žen a objemy varlat
5. Výška pacienta

6. Pacienti s patogenními nebo pravděpodobnými patogenními variantami v genech, o nichž je známo, že způsobují níže uvedené specifické genetické podskupiny nízkého vzrůstu, jsou způsobilí k zařazení do studie. Patogenita variant bude klasifikována podle kritérií American College of Medical Genetics s výjimkou mutací ACAN, jak je podrobně popsáno níže (Richards et al., 2015). Dokumentace o přítomnosti varianty musí být získána pomocí zprávy o laboratorních výsledcích z laboratoře certifikované CLIA. Klasifikace stavu patogenity varianty bude provedena dětským národním studijním týmem.

   A. Nedostatek CNP v důsledku mutací v NPPC - Subjekty s heterozygotními nebo homozygotními defekty v NPPC jsou způsobilé.

   B. Hypochondroplazie - Subjekty s heterozygotními variantami v genu FGFR3 asociovanými s hypochondroplazií jsou způsobilé. Vyloučeni budou jedinci s variantami FGFR3, o kterých je známo, že způsobují achondroplázii nebo thanatoforickou dysplazii nebo syndrom SADDAN. (POZNÁMKA: Do kohorty hypochondroplazie se nelze zapsat).

   C. Pacienti s heterozygotními defekty v NPR2 jsou způsobilí. Pacienti s homozygotními defekty v NPR2 budou vyloučeni.

   D. Pacienti s rasopatií (včetně Noonanova syndromu, Costello syndromu, kardiofaciokutánního syndromu, neurofibromatózy typu 1) – Patří sem pacienti s heterozygotními variantami v následujících genech:

   i. BRAF II. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pacienti s deficitem SHOX - Pacienti s heterozygotními, složenými heterozygotními nebo homozygotními defekty v SHOX včetně pacientů s heterozygotními nebo homozygotními delecemi regulační oblasti SHOX, o kterých je známo, že způsobují deficit SHOX.

   F. Pacienti s heterozygotními defekty v ACAN - Pacienti musí být heterozygotní pro mutaci v genu ACAN. Protože neexistují žádné validované testy in vitro, které by spolehlivě vyhodnotily účinek jednotlivé varianty na funkci agrekanu, pro účely této klinické studie bude mutace v ACAN definována jako:

   1. Heterozygotní delece celého genu nebo >1 kompletního exonu genu
   2. Jakákoli zkrácená mutace včetně posunu rámce, nesmyslu, mutací místa sestřihu v rámci 2 bází od hranice exon/intron a variant start loss
   3. Jakákoli mutace missense, která splňuje všechna následující kritéria:

   i. Má agregovanou frekvenci minoritních alel menší než 1X10-5 na základě dat gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) ii. Předpokládá se, že bude poškozovat jak Polyphen2, tak SIFT iii. Segreguje se s fenotypem krátkého vzrůstu u dostupných členů rodiny nebo je de novo mutací d. In-frame inzerce nebo delece >1 aminokyseliny, např. In-frame inzerce nebo delece 1 aminokyseliny musí splňovat stejná kritéria jako missense mutace. V programech predikce bude odstraněná aminokyselina nahrazena alaninem.

7. Absence deficitu růstového hormonu definovaná jako hladina IGF-1 nad spodní hranicí normálního rozmezí testu. IGF-1 může být opakován během 6měsíčního období pozorování a před návštěvou Dne 1. Pokud je toto opakování IGF-1 nad spodní hranicí normálního rozsahu testu, pak je subjekt považován za způsobilý. Pokud má pacient hladinu IGF-1 pod spodní hranicí normálního rozsahu testu, musí být provedeny dva testy stimulace růstovým hormonem pomocí běžných místních protokolů. Pacienti s maximální hladinou růstového hormonu >7 ng/ml budou považováni za postačující růstový hormon a budou způsobilí k zařazení podle mezinárodního konsenzu společnosti pro výzkum růstového hormonu (Collett-Solberg et al., 2019). Pokud je to indikováno na základě hladiny IGF-1 od odesílajícího lékaře, musí být test stimulace růstovým hormonem proveden jako součást běžné klinické péče před zařazením. Důvodem pro použití IGF-1 pod normálním rozmezím jako hranice pro další hodnocení nedostatku růstového hormonu je to, že u pacientů s jasným genetickým vysvětlením jejich malého vzrůstu by hladina IGF-1 kdekoli v normálním rozmezí byla považováno za uklidňující a nevedlo by k testu stimulace růstovým hormonem v běžném klinickém prostředí.
8. Subjekt a jeho opatrovník musí mluvit jedním z 11 jazyků, pro které je k dispozici průzkum QoLISSY (průzkum kvality života pro malé postavy). Patří mezi ně: angličtina, španělština, němčina, ruština, švédština, vlámština, italština, turečtina, francouzština, japonština a ukrajinština.

Kritéria vyloučení:

1. Fúze růstové ploténky – definována jako kostní věk metodou Greulich a Pyle 13 let u žen a 15 let u mužů. Tito pacienti mají omezený zbývající růstový potenciál.
2. Souběžná léčba růstovým hormonem nebo rekombinantním IGF-1. Pacienti mohli být dříve léčeni růstovým hormonem nebo terapií IGF-1. Pokud je pacient v současné době na jedné z těchto terapií, bude po něm požadováno, aby přerušil léčbu, aby mohlo začít období základního pozorování pro tuto studii. Toto rozhodnutí bude odloženo jejich ošetřujícím klinickým endokrinologům ve spojení s opatrovníky pacienta. Očekáváme, že o zařazení do současné studie budou mít zájem pouze pacienti, kteří mají špatnou odpověď na svou terapii, protože neexistuje žádný důvod pro to, aby se pacient, který dostává léčbu růstovým hormonem a má pozitivní odpověď, zapsal do současné studie.
3. Předchozí léčba analogem GnRH, inhibitorem aromatázy nebo oxandrolonem
4. Anamnéza jakéhokoli typu malignity

5. Chronický zdravotní stav, o kterém je známo, že ovlivňuje růst, včetně, ale bez omezení na:

   A. Cystická fibróza B. Diabetes C. Zánětlivé onemocnění střev D. Celiakie E. Astma vyžadující denní dávku inhalovaného steroidu > 400 mikrogramů inhalovaného budesonidu denně nebo ekvivalent F. Denní užívání perorálních glukokortikoidů z jakéhokoli důvodu G. Poznámka - ADHD léčená stimulancii a léčená hypotyreóza s normálním TSH NEVYloučí subjekt z účasti ve studii.

   H. Turnerův syndrom nebo jakákoli jiná chromozomální aneuploidie I. Vrozené srdeční onemocnění, které vystavuje subjekt zvýšenému riziku nepříznivého srdečního výsledku při hypotenzi, včetně, ale bez omezení na: hypertrofická kardiomyopatie, aortální stenóza s vrcholovým gradientem >50 mmHg, těžká aortální regurgitace (definovaná jako poločas tlaku >500 ms podle echokardiogramu), koronární insuficience nebo jakákoliv anatomie s potřebou činidla snižujícího afterload. Každý pacient s výchozími abnormalitami na echokardiogramu bude vyšetřen dětským kardiologem, zda je vhodný pro zařazení do studie.

6. Podvýživa – definována jako BMI
7. Jakákoli klinicky významná abnormalita ve screeningových testech, jak je stanoveno hlavním zkoušejícím. Abnormální screeningové laboratoře se mohou opakovat během 6měsíčního období pozorování před 1. dnem. Pokud se vrátí k normálním nebo neklinicky významným odchylkám podle stanovení PI, subjekt může pokračovat ve studii.
8. Známá nebo předpokládaná alergie na zkušební léky, pomocné látky nebo související produkty
9. Příjem jakéhokoli hodnoceného léku do 90 dnů před tímto hodnocením