Vosoritide dla wybranych genetycznych przyczyn niskiego wzrostu

Kryteria przyjęcia:

1. Rodzice lub opiekunowie są chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej, podpisanej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem. Ponadto osoby poniżej 18 roku życia są chętne i zdolne do wyrażenia zgody (jeśli jest wymagana) po wyjaśnieniu charakteru badania i przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.
2. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność na czas trwania badania
3. Wiek >3 lata 0 dni ORAZ
4. Piersi przed okresem dojrzewania definiowane jako piersi stopnia 1 według Tannera u kobiet i objętości jąder
5. Wzrost pacjenta

6. Pacjenci z patogennymi lub prawdopodobnie patogennymi wariantami genów, o których wiadomo, że powodują określone poniżej genetyczne podgrupy niskiego wzrostu, kwalifikują się do włączenia do badania. Patogeniczność wariantów zostanie sklasyfikowana zgodnie z kryteriami American College of Medical Genetics, z wyjątkiem mutacji ACAN, jak wyszczególniono poniżej (Richards i in., 2015). Dokumentację obecności wariantu należy uzyskać za pomocą raportu z wynikami laboratoryjnymi z laboratorium certyfikowanego przez CLIA. Klasyfikacja statusu patogeniczności wariantu zostanie przeprowadzona przez Krajowy Zespół ds. Badań Dzieci.

   A. Niedobór CNP spowodowany mutacjami w NPPC — kwalifikują się osoby z heterozygotycznymi lub homozygotycznymi defektami w NPPC.

   B. Hipochondroplazja — kwalifikują się pacjenci z heterozygotycznymi wariantami genu FGFR3 związanymi z hipochondroplazją. Pacjenci z wariantami FGFR3, o których wiadomo, że powodują achondroplazję lub dysplazję tanatoforyczną lub zespół SADDAN, zostaną wykluczeni. (UWAGA: Rejestracja do kohorty hipochondroplazji jest zamknięta).

   C. Kwalifikują się pacjenci z heterozygotycznymi defektami w NPR2. Pacjenci z homozygotycznymi defektami w NPR2 zostaną wykluczeni.

   D. Pacjenci z rasopatią (w tym zespół Noonana, zespół Costello, zespół sercowo-twarzowo-skórny, nerwiakowłókniakowatość typu 1) – Obejmuje to pacjentów z heterozygotycznymi wariantami następujących genów:

   i. BRAF ii. CBL III. HRAS iv. KRAS przeciwko LZTR1 vi. MAP2K1 VII. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 XIII. RAF1 XIV. RRAS xv. RIT1 XVI. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pacjenci z niedoborem SHOX - Pacjenci z heterozygotycznymi, złożonymi heterozygotycznymi lub homozygotycznymi defektami w SHOX, w tym pacjenci z heterozygotycznymi lub homozygotycznymi delecjami regionu regulatorowego SHOX, o których wiadomo, że powodują niedobór SHOX.

   F. Pacjenci z heterozygotycznymi defektami w ACAN - Pacjenci muszą być heterozygotami pod względem mutacji w genie ACAN. Ponieważ nie ma zwalidowanych testów in vitro, które wiarygodnie oceniałyby wpływ poszczególnych wariantów na funkcję agrekanu, dla celów tego badania klinicznego mutacja w ACAN zostanie zdefiniowana jako:

   1. Heterozygotyczna delecja całego genu lub >1 pełnych eksonów genu
   2. Dowolna mutacja skracająca, w tym przesunięcie ramki odczytu, mutacje nonsensowne, mutacje miejsca splicingu w obrębie 2 zasad granicy ekson/intron i warianty utraty początku
   3. Każda mutacja zmiany sensu, która spełnia wszystkie poniższe kryteria:

   i. Ma zagregowaną częstość mniejszych alleli mniejszą niż 1X10-5 na podstawie danych gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) II. Przewiduje się, że będzie szkodliwy zarówno dla Polyphen2, jak i SIFT iii. Segreguje się z fenotypem niskiego wzrostu u dostępnych członków rodziny lub jest mutacją de novo d. Insercje lub delecje w ramce odczytu >1 aminokwasu, np. Insercje lub delecje w ramce odczytu 1 aminokwasu muszą spełniać te same kryteria, co mutacje zmiany sensu. W programach predykcyjnych usunięty aminokwas zostanie zastąpiony alaniną.

7. Brak niedoboru hormonu wzrostu zdefiniowany jako poziom IGF-1 powyżej dolnej granicy normalnego zakresu testu. IGF-1 można powtórzyć podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji i przed wizytą w dniu 1. Jeśli to powtórzenie IGF-1 jest powyżej dolnej granicy normalnego zakresu testu, wówczas osobnika uznaje się za kwalifikującego się. Jeśli u pacjenta poziom IGF-1 jest niższy niż dolna granica normalnego zakresu testu, należy przeprowadzić dwa testy stymulacji hormonem wzrostu, stosując rutynowe lokalne protokoły. Pacjenci z maksymalnym poziomem hormonu wzrostu >7 ng/ml zostaną uznani za pacjentów z wystarczającym poziomem hormonu wzrostu i będą kwalifikować się do włączenia zgodnie z międzynarodowym konsensusem Growth Hormone Research Society (Collett-Solberg i in., 2019). Jeśli jest to wskazane na podstawie poziomu IGF-1 od lekarza kierującego, test stymulacji hormonem wzrostu musi zostać wykonany w ramach rutynowej opieki klinicznej przed włączeniem do badania. Uzasadnieniem stosowania IGF-1 poniżej normalnego zakresu jako punktu odcięcia dla dalszej oceny niedoboru hormonu wzrostu jest to, że u pacjentów z wyraźnym genetycznym wyjaśnieniem ich niskiego wzrostu poziom IGF-1 w dowolnym miejscu w normalnym zakresie byłby uważane za uspokajające i nie prowadziłoby do testu stymulacji hormonem wzrostu w rutynowych warunkach klinicznych.
8. Osoba badana i jej opiekun muszą mówić jednym z 11 języków, dla których dostępna jest ankieta QoLISSY (badanie jakości życia osób niskiego wzrostu). Należą do nich: angielski, hiszpański, niemiecki, rosyjski, szwedzki, flamandzki, włoski, turecki, francuski, japoński i ukraiński.

Kryteria wyłączenia:

1. Fuzja płytki wzrostowej - Zdefiniowana jako wiek kostny metodą Greulicha i Pyle'a wynoszący 13 lat u kobiet i 15 lat u mężczyzn. Ci pacjenci mają ograniczony pozostały potencjał wzrostu.
2. Jednoczesne leczenie hormonem wzrostu lub rekombinowanym IGF-1. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni hormonem wzrostu lub terapią IGF-1. Jeśli pacjent jest obecnie w trakcie jednej z tych terapii, będzie musiał przerwać leczenie, aby rozpocząć początkowy okres obserwacji dla tego badania. Decyzja ta zostanie odroczona do ich leczących endokrynologów klinicznych we współpracy z opiekunami pacjenta. Przewidujemy, że tylko pacjenci ze słabą odpowiedzią na terapię będą zainteresowani włączeniem się do obecnego badania, ponieważ nie ma uzasadnienia dla pacjenta, który otrzymuje terapię hormonem wzrostu i ma pozytywną odpowiedź na zapisanie się do obecnego badania.
3. Wcześniejsze leczenie analogiem GnRH, inhibitorem aromatazy lub oxandrolonem
4. Historia dowolnego rodzaju nowotworu złośliwego

5. Przewlekły stan chorobowy, o którym wiadomo, że wpływa na wzrost, w tym między innymi:

   A. Mukowiscydoza B. Cukrzyca C. Choroba zapalna jelit D. Celiakia E. Astma wymagająca dziennej dawki steroidu wziewnego > 400 mikrogramów wziewnego budezonidu dziennie lub równoważnej F. Codzienne doustne przyjmowanie glikokortykosteroidów z jakiegokolwiek powodu G. Uwaga - ADHD leczone stymulantem i leczona niedoczynność tarczycy z prawidłowym TSH NIE wyklucza osoby z udziału w badaniu.

   H. Zespół Turnera lub jakakolwiek inna aneuploidia chromosomalna I. Wrodzona wada serca, która naraża pacjenta na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca w przebiegu niedociśnienia, w tym między innymi: kardiomiopatia przerostowa, zwężenie zastawki aortalnej o maksymalnym gradiencie >50 mmHg, ciężka aorta niedomykalność (zdefiniowana jako czas półtrwania ciśnienia >500 ms na podstawie badania echokardiograficznego), niewydolność wieńcowa lub jakakolwiek anatomia wymagająca zastosowania środka zmniejszającego obciążenie następcze. Każdy pacjent z wyjściową nieprawidłowością w badaniu echokardiograficznym zostanie oceniony przez kardiologa dziecięcego pod kątem stosowności włączenia do badania.

6. Niedożywienie - definiowane jako BMI
7. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w testach przesiewowych określone przez głównego badacza. Nieprawidłowe badania przesiewowe w laboratoriach mogą być powtarzane podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji poprzedzającego dzień 1. Jeśli powrócą do normalnych lub nieklinicznie istotnych odchyleń zgodnie z określeniem PI, pacjent może kontynuować badanie.
8. Znana lub podejrzewana alergia na badane leki, substancje pomocnicze lub produkty pokrewne
9. Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 90 dni przed tym badaniem