Vosoritide für ausgewählte genetische Ursachen von Kleinwuchs

Einschlusskriterien:

1. Eltern oder Erziehungsberechtigte sind willens und in der Lage, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erläutert wurde und bevor forschungsbezogene Verfahren durchgeführt werden. Außerdem sind Probanden unter 18 Jahren bereit und in der Lage, (falls erforderlich) ihre Zustimmung zu erteilen, nachdem die Art der Studie erklärt wurde und bevor ein forschungsbezogenes Verfahren durchgeführt wird.
2. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
3. Alter >3 Jahre 0 Tage UND
4. Präpubertär definiert als Brüste im Tanner-Stadium 1 bei Frauen und Hodenvolumina
5. Patientengröße

6. Patienten mit pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Varianten in Genen, von denen bekannt ist, dass sie die unten aufgeführten spezifischen genetischen Untergruppen von Kleinwuchs verursachen, können in die Studie aufgenommen werden. Die Pathogenität von Varianten wird gemäß den Kriterien des American College of Medical Genetics klassifiziert, mit Ausnahme von ACAN-Mutationen, wie unten beschrieben (Richards et al., 2015). Die Dokumentation des Vorhandenseins der Variante muss mit einem Laborergebnisbericht eines CLIA-zertifizierten Labors eingeholt werden. Die Klassifizierung des Pathogenitätsstatus der Variante wird vom Children's National Study Team durchgeführt.

   A. CNP-Mangel aufgrund von Mutationen in NPPC – Probanden mit heterozygoten oder homozygoten Defekten in NPPC sind teilnahmeberechtigt.

   B. Hypochondroplasie – Probanden mit heterozygoten Varianten im FGFR3-Gen, die mit Hypochondroplasie assoziiert sind, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit Varianten von FGFR3, von denen bekannt ist, dass sie Achondroplasie oder thanatophore Dysplasie oder das SADDAN-Syndrom verursachen, werden ausgeschlossen. (HINWEIS: Hypochondroplasie-Kohorte ist für die Einschreibung geschlossen).

   C. Patienten mit heterozygoten Defekten in NPR2 sind geeignet. Patienten mit homozygoten Defekten in NPR2 werden ausgeschlossen.

   D. Rasopathie-Patienten (einschließlich Noonan-Syndrom, Costello-Syndrom, kardiofaziokutanes Syndrom, Neurofibromatose Typ 1) – Dazu gehören Patienten mit heterozygoten Varianten in den folgenden Genen:

   ich. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS gegen LZTR1 vi. MAP2K1vii. MAP2K2viii. MRAS ix. NF1x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Patienten mit SHOX-Mangel – Patienten mit entweder heterozygoten, gemischt heterozygoten oder homozygoten SHOX-Defekten, einschließlich Patienten mit heterozygoten oder homozygoten Deletionen der SHOX-Regulationsregion, von denen bekannt ist, dass sie einen SHOX-Mangel verursachen.

   F. Patienten mit heterozygoten ACAN-Defekten – Patienten müssen für eine Mutation im ACAN-Gen heterozygot sein. Da es keine validierten In-vitro-Assays gibt, die die Wirkung einer einzelnen Variante auf die Aggrecan-Funktion zuverlässig beurteilen, wird für die Zwecke dieser klinischen Studie eine Mutation in ACAN wie folgt definiert:

   1. Eine heterozygote Deletion des gesamten Gens oder von >1 vollständigen Exons des Gens
   2. Jede trunkierende Mutation, einschließlich Frameshift, Nonsense, Spleißstellenmutationen innerhalb von 2 Basen der Exon/Intron-Grenze und Startverlustvarianten
   3. Jede Missense-Mutation, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

   ich. Es hat eine aggregierte Minor-Allel-Häufigkeit von weniger als 1X10-5, basierend auf den gnomad-Daten (gnomad.broadinstitute.org) ii. Es wird vorhergesagt, dass es SOWOHL durch Polyphen2 als auch durch SIFT iii beschädigt wird. Es segregiert mit dem kleinwüchsigen Phänotyp bei verfügbaren Familienmitgliedern oder ist eine De-novo-Mutation d. In-Frame-Insertionen oder -Deletionen von > 1 Aminosäure e. In-Frame-Insertionen oder -Deletionen von 1 Aminosäure müssen die gleichen Kriterien erfüllen wie Missense-Mutationen. Bei den Vorhersageprogrammen wird die gelöschte Aminosäure durch Alanin ersetzt.

7. Fehlen eines Wachstumshormonmangels, definiert als ein IGF-1-Spiegel über der unteren Grenze des normalen Bereichs des Assays. Das IGF-1 kann während des 6-monatigen Beobachtungszeitraums und vor dem Besuch am Tag 1 wiederholt werden. Wenn dieses Wiederholungs-IGF-1 über der unteren Grenze des normalen Bereichs des Assays liegt, dann gilt das Subjekt als geeignet. Wenn ein Patient einen IGF-1-Spiegel unter der unteren Grenze des normalen Bereichs des Assays hat, müssen zwei Wachstumshormon-Stimulationstests unter Verwendung der routinemäßigen lokalen Protokolle durchgeführt werden. Patienten mit einem maximalen Wachstumshormonspiegel von >7 ng/ml gelten als ausreichend wachstumshormonhaltig und kommen gemäß dem internationalen Konsens der Growth Hormone Research Society (Collett-Solberg et al., 2019) für eine Aufnahme in die Studie infrage. Falls aufgrund des IGF-1-Spiegels des überweisenden Arztes angezeigt, muss der Wachstumshormon-Stimulationstest als Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung vor der Aufnahme durchgeführt werden. Der Grund für die Verwendung eines IGF-1 unterhalb des normalen Bereichs als Grenzwert für die weitere Bewertung eines Wachstumshormonmangels ist, dass bei Patienten mit einer klaren genetischen Erklärung für ihre Kleinwüchsigkeit ein IGF-1-Spiegel irgendwo innerhalb des normalen Bereichs liegen würde als beruhigend angesehen und würde in einer routinemäßigen klinischen Umgebung nicht zu einem Wachstumshormon-Stimulationstest führen.
8. Der Proband und sein Vormund müssen eine der 11 Sprachen sprechen, für die die QoLISSY-Umfrage (eine Umfrage zur Lebensqualität von Kleinwüchsigen) verfügbar ist. Dazu gehören: Englisch, Spanisch, Deutsch, Russisch, Schwedisch, Flämisch, Italienisch, Türkisch, Französisch, Japanisch und Ukrainisch.

Ausschlusskriterien:

1. Fusion der Wachstumsfuge – Definiert als ein Knochenalter nach der Methode von Greulich und Pyle von 13 Jahren bei Frauen und 15 Jahren bei Männern. Diese Patienten haben ein begrenztes verbleibendes Wachstumspotenzial.
2. Gleichzeitige Behandlung mit Wachstumshormon oder rekombinantem IGF-1. Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit Wachstumshormon oder einer IGF-1-Therapie behandelt. Wenn der Patient derzeit eine dieser Therapien erhält, muss er die Behandlung abbrechen, um mit der Baseline-Beobachtungsphase für diese Studie beginnen zu können. Diese Entscheidung wird dem behandelnden klinischen Endokrinologen in Zusammenarbeit mit den Erziehungsberechtigten des Patienten übertragen. Wir gehen davon aus, dass nur Patienten, die schlecht auf ihre Therapie ansprechen, an einer Teilnahme an der aktuellen Studie interessiert sind, da es keinen Grund dafür gibt, dass ein Patient, der eine Wachstumshormontherapie erhält und positiv anspricht, an der aktuellen Studie teilnehmen sollte.
3. Vorbehandlung mit einem GnRH-Analogon, Aromatasehemmer oder Oxandrolon
4. Geschichte jeder Art von Malignität

5. Chronischer medizinischer Zustand, von dem bekannt ist, dass er das Wachstum beeinträchtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   A. Mukoviszidose B. Diabetes C. Entzündliche Darmerkrankung D. Zöliakie E. Asthma, das eine tägliche inhalative Steroiddosis von > 400 Mikrogramm inhaliertem Budesonid pro Tag oder Äquivalent erfordert F. Tägliche orale Einnahme von Glukokortikoiden aus irgendeinem Grund G. Hinweis – ADHS, das mit einem Stimulans behandelt wird, und eine behandelte Hypothyreose mit einem normalen TSH-Wert schließen den Probanden NICHT von der Teilnahme an der Studie aus.

   H. Turner-Syndrom oder jede andere chromosomale Aneuploidie I. Angeborene Herzerkrankung, die das Subjekt einem erhöhten Risiko für ein unerwünschtes kardiales Ergebnis bei Hypotonie aussetzt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: hypertrophe Kardiomyopathie, Aortenstenose mit einem Spitzengradienten > 50 mmHg, schwere Aortenerkrankung Regurgitation (definiert als Druckhalbwertszeit > 500 ms im Echokardiogramm), Koronarinsuffizienz oder jegliche Anatomie, bei der ein Mittel zur Reduzierung der Nachlast erforderlich ist. Jeder Patient mit Ausgangsanomalien im Echokardiogramm wird mit einem Kinderkardiologen auf Eignung für die Aufnahme in die Studie überprüft.

6. Unterernährung - Definiert als BMI
7. Jede klinisch signifikante Anomalie bei Screening-Tests, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt. Auffällige Screening-Labore können während des 6-monatigen Beobachtungszeitraums vor Tag 1 wiederholt werden. Wenn sie gemäß der Bestimmung des PI zu normalen oder nicht klinisch signifikanten Abweichungen zurückkehren, kann der Proband mit der Studie fortfahren.
8. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Studienmedikamente, Hilfsstoffe oder verwandte Produkte
9. Der Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 90 Tagen vor dieser Studie