Vosoritidi lyhytkasvuisuuden valikoituihin geneettisiin syihin

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vanhemmat tai huoltajat ovat halukkaita ja kykeneviä antamaan kirjallisen, allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty ja ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista. Lisäksi alle 18-vuotiaat ovat halukkaita ja pystyvät antamaan suostumuksen (tarvittaessa) tutkimuksen luonteen selittämisen jälkeen ja ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.
2. Ilmoitettu valmius noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen ajan
3. Ikä >3 vuotta 0 päivää JA
4. Esimurrosikä määritellään Tanner Stage 1 -rinnoiksi naisilla ja kivesten tilavuudella
5. Potilaan korkeus

6. Potilaat, joilla on patogeenisiä tai todennäköisiä patogeenisiä muunnelmia geeneissä, joiden tiedetään aiheuttavan alla lueteltuja lyhytkasvuisia geneettisiä alaryhmiä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Varianttien patogeenisyys luokitellaan American College of Medical Geneticsin kriteerien mukaisesti lukuun ottamatta ACAN-mutaatioita, kuten alla on kuvattu (Richards et al., 2015). Variantin esiintymistä koskevat asiakirjat on hankittava käyttämällä CLIA-sertifioidun laboratorion laboratoriotulosraporttia. Variantin patogeenisuustilan luokituksen suorittaa Children's National -tutkimusryhmä.

   A. NPPC-mutaatioista johtuva CNP-puutos – Tutkittavat, joilla on heterotsygoottisia tai homotsygoottisia NPPC-virheitä, ovat kelvollisia.

   B. Hypokondroplasia - Koehenkilöt, joilla on hypokondroplasiaan liittyviä heterotsygoottisia variantteja FGFR3-geenissä, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on FGFR3:n muunnelmia, joiden tiedetään aiheuttavan achondroplasiaa tai thanatoforista dysplasiaa tai SADDAN-oireyhtymää, suljetaan pois. (HUOM: Hypochondroplasia-kohortti on suljettu ilmoittautumiselta).

   C. Potilaat, joilla on heterotsygoottisia NPR2-virheitä, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on homotsygoottisia NPR2-virheitä, suljetaan pois.

   D. Rasopatiapotilaat (mukaan lukien Noonanin oireyhtymä, Costello-oireyhtymä, Cardiofaciokutaaninen oireyhtymä, tyypin 1 neurofibromatoosi) – Tämä sisältää potilaat, joilla on heterotsygoottisia muunnelmia seuraavissa geeneissä:

   i. BRAF ii. CBL iii. HRAS iv. KRAS v. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Potilaat, joilla on SHOX-puutos - Potilaat, joilla on joko heterotsygoottisia, heterotsygoottisia yhdisteitä tai homotsygoottisia puutteita SHOX:ssa, mukaan lukien potilaat, joilla on heterotsygoottisia tai homotsygoottisia SHOX-säätelyalueen deleetioita, joiden tiedetään aiheuttavan SHOX-puutetta.

   F. Potilaat, joilla on heterotsygoottisia vikoja ACAN:ssa - Potilaiden on oltava heterotsygoottisia ACAN-geenin mutaation vuoksi. Koska ei ole olemassa validoituja in vitro -määrityksiä, jotka arvioivat luotettavasti yksittäisen muunnelman vaikutusta aggrekaanin toimintaan, tässä kliinisessä tutkimuksessa ACAN:n mutaatio määritellään seuraavasti:

   1. Koko geenin tai >1 geenin täydellisen eksonin heterotsygoottinen deleetio
   2. Mikä tahansa katkaiseva mutaatio, mukaan lukien kehyssiirtymä, hölynpöly, silmukointikohdan mutaatiot 2 emäksen sisällä eksoni/intronin rajasta ja alkuhäviövariantit
   3. Mikä tahansa missense-mutaatio, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

   i. Sen pienempi alleelitaajuus on alle 1x10-5 gnomAD-tietojen perusteella (gnomad.broadinstitute.org) ii. Sekä Polyphen2:n että SIFT iii:n ennustetaan olevan vahingollista. Se segregoituu lyhyen kasvun fenotyypin kanssa saatavilla olevista perheenjäsenistä tai on de novo -mutaatio d. >1 aminohapon kehyksen sisäiset insertiot tai deleetiot esim. Yhden aminohapon sisäisten inserttien tai deleetioiden on täytettävä samat kriteerit kuin missense-mutaatioiden. Ennustusohjelmissa alaniini korvataan poistetun aminohapon tilalla.

7. Kasvuhormonin puutteen puuttuminen, joka määritellään IGF-1-tasoksi, joka ylittää määrityksen normaalialueen alarajan. IGF-1 voidaan toistaa 6 kuukauden tarkkailujakson aikana ja ennen 1. päivän käyntiä. Jos tämä toistuva IGF-1 on määrityksen normaalin alueen alarajan yläpuolella, kohde katsotaan kelpoiseksi. Jos potilaan IGF-1-taso on määrityksen normaalin alarajan alapuolella, on tehtävä kaksi kasvuhormonistimulaatiotestiä rutiininomaisia ​​paikallisia protokollia käyttäen. Potilaiden, joiden kasvuhormonin huipputaso on > 7 ng/ml, katsotaan olevan kasvuhormonia riittävä, ja he ovat oikeutettuja mukaan Growth Hormone Research Society Internationalin konsensukseen (Collett-Solberg et al., 2019). Kasvuhormonistimulaatiotesti on tehtävä osana rutiininomaista kliinistä hoitoa ennen ilmoittautumista, jos se on aiheellista lähettävän lääkärin IGF-1-tason perusteella. Syy sille, että IGF-1:tä käytetään normaalin alueen alapuolella kasvuhormonin puutteen lisäarvioinnin rajana, on se, että potilailla, joilla on selkeä geneettinen selitys lyhyelle kasvulleen, IGF-1-taso missä tahansa normaalin alueen sisällä on pidetään rauhoittavana, eikä se johtaisi kasvuhormonistimulaatiotestiin rutiininomaisessa kliinisessä ympäristössä.
8. Tutkittavan ja hänen huoltajansa tulee puhua jotakin niistä 11 kielestä, joille QoLISSY-tutkimus (lyhyille ikäisille elämänlaatututkimus) on saatavilla. Näitä ovat: englanti, espanja, saksa, venäjä, ruotsi, flaami, italia, turkki, ranska, japani ja ukraina.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kasvulevyn fuusio - Määritelty Greulich- ja Pylen menetelmällä 13 vuotta naisilla ja 15 vuotta miehillä luun ikää. Näillä potilailla on rajallinen jäljellä oleva kasvupotentiaali.
2. Samanaikainen hoito kasvuhormonilla tai rekombinantilla IGF-1:llä. Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa kasvuhormoni- tai IGF-1-hoidolla. Jos potilas saa parhaillaan jotakin näistä hoidoista, hänen on keskeytettävä hoito, jotta tämän tutkimuksen lähtötilanteen tarkkailujakso alkaa. Päätös siirtyy heidän hoitaville kliinisille endokrinologeille yhdessä potilaan huoltajien kanssa. Odotamme, että vain potilaat, joiden hoitovaste on huono, ovat kiinnostuneita osallistumaan nykyiseen tutkimukseen, koska kasvuhormonihoitoa saavalle potilaalle, joka saa positiivisen vasteen, ei ole perusteita osallistua nykyiseen tutkimukseen.
3. Aiempi hoito GnRH-analogilla, aromataasi-inhibiittorilla tai oksandrolonilla
4. Minkä tahansa tyyppisten pahanlaatuisten kasvainten historia

5. Krooninen sairaus, jonka tiedetään vaikuttavan kasvuun, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   A. Kystinen fibroosi B. Diabetes C. Tulehduksellinen suolistosairaus D. Keliakia E. Astma, joka vaatii päivittäisen inhaloitavan steroidiannoksen > 400 mikrogrammaa inhaloitavaa budesonidia päivässä tai vastaavaa F. Päivittäinen suun kautta otettavien glukokortikoidien käyttö mistä tahansa syystä G. Huomautus - Stimulantilla hoidettu ADHD ja normaalilla TSH:lla hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta EI sulje pois koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen.

   H. Turnerin oireyhtymä tai mikä tahansa muu kromosomaalinen aneuploidia I. Synnynnäinen sydänsairaus, joka lisää koetetun sydämen haitallisen lopputuloksen riskiä hypotension yhteydessä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: hypertrofinen kardiomyopatia, aorttastenoosi huippugradientilla > 50 mmHg, vaikea aortta regurgitaatio (määritelty paineen puoliintumisajaksi >500 ms kaikututkimuksessa), sepelvaltimon vajaatoiminta tai mikä tahansa anatomia, jossa tarvitaan jälkikuormitusta vähentävää ainetta. Kaikki potilaat, joilla on lähtötilanteen poikkeavuuksia sydämen kaikututkimuksessa, tarkistetaan lastenkardiologin kanssa tutkimukseen ottamista varten.

6. Aliravitsemus – määritelty BMI:ksi
7. Kaikki päätutkijan määrittämät kliinisesti merkittävät poikkeavuudet seulontatesteissä. Epänormaalit seulontalaboratoriot voidaan toistaa 6 kuukauden tarkkailujakson aikana ennen päivää 1. Jos ne palaavat normaaleihin tai ei-kliinisesti merkittäviin poikkeamiin PI:n määrityksen mukaan, kohde voi jatkaa tutkimusta.
8. Tunnettu tai epäilty allergia koelääkkeelle, apuaineille tai vastaaville tuotteille
9. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen vastaanottaminen 90 päivän sisällä ennen tätä koetta