Vosoritida para causas genéticas seleccionadas de baja estatura

Criterios de inclusión:

1. Los padres o tutores están dispuestos y pueden proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con la investigación. Además, los sujetos menores de 18 años están dispuestos y pueden dar su consentimiento (si es necesario) después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Edad >3 años 0 días Y
4. Prepuberal definido como Tanner Stage 1 senos en mujeres y volúmenes testiculares
5. Altura del paciente

6. Los pacientes con variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes que se sabe que causan los subgrupos genéticos específicos de baja estatura que se enumeran a continuación son elegibles para su inclusión en el estudio. La patogenicidad de las variantes se clasificará según los criterios del American College of Medical Genetics, con la excepción de las mutaciones ACAN, como se detalla a continuación (Richards et al., 2015). La documentación de la presencia de la variante debe obtenerse mediante un informe de resultados de laboratorio de un laboratorio certificado por CLIA. La clasificación del estado de patogenicidad de la variante será realizada por el equipo de estudio del Children's National.

   A. Deficiencia de CNP debido a mutaciones en NPPC: los sujetos con defectos heterocigotos u homocigotos en NPPC son elegibles.

   B. Hipocondroplasia: son elegibles los sujetos con variantes heterocigóticas en el gen FGFR3 asociado con hipocondroplasia. Se excluirán los sujetos con variantes en FGFR3 que se sabe que causan acondroplasia o displasia tanatofórica o síndrome SADDAN. (NOTA: la cohorte de hipocondroplasia está cerrada a la inscripción).

   C. Los pacientes con defectos heterocigóticos en NPR2 son elegibles. Se excluirán los pacientes con defectos homocigóticos en NPR2.

   D. Pacientes con rasopatía (incluidos el síndrome de Noonan, el síndrome de Costello, el síndrome cardiofaciocutáneo, la neurofibromatosis tipo 1): esto incluye pacientes con variantes heterocigóticas en los siguientes genes:

   i. BRAF ii. CBL iii. SRAS iv. KRAS c. LZTR1 vi. MAP2K1 vii. MAP2K2 viii. MRAS ix. NF1 x. NRAS xi. PPP1CB xii. PTPN11 xiii. RAF1 xiv. RRAS xv. RIT1 xvi. SHOC2 xvii. SOS1 xviii. SOS2

   E. Pacientes con deficiencia de SHOX: pacientes con defectos heterocigotos, heterocigotos compuestos u homocigotos en SHOX, incluidos pacientes con deleciones heterocigotas u homocigotas de la región reguladora de SHOX que se sabe que causan deficiencia de SHOX.

   F. Pacientes con defectos heterocigotos en ACAN: los pacientes deben ser heterocigotos para una mutación en el gen ACAN. Dado que no existen ensayos in vitro validados que evalúen de forma fiable el efecto de una variante individual sobre la función del agrecano, a efectos de este ensayo clínico, una mutación en ACAN se definirá como:

   1. Una deleción heterocigótica del gen completo o de >1 exón completo del gen
   2. Cualquier mutación truncada que incluye cambio de marco, sin sentido, mutaciones en el sitio de empalme dentro de 2 bases del límite exón/intrón y variantes de pérdida de inicio
   3. Cualquier mutación sin sentido que cumpla con todos los siguientes criterios:

   i. Tiene una frecuencia de alelo menor agregada inferior a 1X10-5 según los datos de gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) ii. Se prevé que sea perjudicial tanto para Polyphen2 como para SIFT iii. Se segrega con el fenotipo de baja estatura en los familiares disponibles o es una mutación de novo d. Inserciones o deleciones en marco de > 1 aminoácido e. Las inserciones o deleciones en marco de 1 aminoácido deben cumplir los mismos criterios que las mutaciones sin sentido. Para los programas de predicción, la alanina se sustituirá por el aminoácido eliminado.

7. Ausencia de deficiencia de hormona de crecimiento definida como un nivel de IGF-1 por encima del límite inferior del rango normal del ensayo. El IGF-1 puede repetirse durante el período de observación de 6 meses y antes de la visita del Día 1. Si este IGF-1 repetido está por encima del límite inferior del rango normal del ensayo, entonces el sujeto se considera elegible. Si un paciente tiene un nivel de IGF-1 por debajo del límite inferior del rango normal del ensayo, se deben realizar dos pruebas de estimulación con hormona de crecimiento utilizando los protocolos locales de rutina. Los pacientes con un nivel máximo de hormona del crecimiento >7 ng/ml se considerarán suficientes para la hormona del crecimiento y serán elegibles para su inclusión según el consenso internacional de la Sociedad de Investigación de la Hormona del Crecimiento (Collett-Solberg et al., 2019). Si está indicado según el nivel de IGF-1 del médico remitente, la prueba de estimulación de la hormona del crecimiento debe realizarse como parte de la atención clínica de rutina antes de la inscripción. La justificación para usar un IGF-1 por debajo del rango normal como punto de corte para una evaluación adicional de la deficiencia de la hormona del crecimiento es que en pacientes con una explicación genética clara para su baja estatura, un nivel de IGF-1 en cualquier lugar dentro del rango normal sería considerado tranquilizador y no daría lugar a una prueba de estimulación con hormona de crecimiento en un entorno clínico de rutina.
8. El sujeto y su tutor deben hablar uno de los 11 idiomas para los que está disponible la encuesta QoLISSY (una encuesta de calidad de vida para personas de baja estatura). Estos incluyen: inglés, español, alemán, ruso, sueco, flamenco, italiano, turco, francés, japonés y ucraniano.

Criterio de exclusión:

1. Fusión de la placa de crecimiento: definida como una edad ósea a través del método de Greulich y Pyle de 13 años en mujeres y 15 años en hombres. Estos pacientes tienen un potencial de crecimiento restante limitado.
2. Tratamiento concomitante con hormona de crecimiento o IGF-1 recombinante. Los pacientes pueden haber sido tratados previamente con hormona de crecimiento o terapia con IGF-1. Si el paciente está actualmente en una de estas terapias, se le pedirá que suspenda el tratamiento para comenzar el período de observación inicial para este ensayo. Esa decisión será aplazada a sus endocrinólogos clínicos tratantes junto con los tutores del paciente. Anticipamos que solo los pacientes que están teniendo una respuesta deficiente a su terapia estarán interesados ​​en inscribirse en el estudio actual, ya que no hay justificación para que un paciente que está recibiendo terapia con hormona de crecimiento y tenga una respuesta positiva se inscriba en el estudio actual.
3. Tratamiento previo con un análogo de GnRH, inhibidor de aromatasa u oxandrolona
4. Antecedentes de cualquier tipo de malignidad

5. Condición médica crónica que se sabe que afecta el crecimiento, que incluye pero no se limita a:

   A. Fibrosis quística B. Diabetes C. Enfermedad intestinal inflamatoria D. Enfermedad celíaca E. Asma que requiere una dosis diaria de esteroides inhalados > 400 microgramos de budesonida inhalada por día o equivalente F. Tomar glucocorticoides orales diarios por cualquier motivo G. Nota: el TDAH tratado con un estimulante y el hipotiroidismo tratado con TSH normal NO excluirán al sujeto de participar en el ensayo.

   H. Síndrome de Turner o cualquier otra aneuploidía cromosómica I. Enfermedad cardíaca congénita que pone al sujeto en mayor riesgo de un resultado cardíaco adverso en el contexto de hipotensión, que incluye, entre otros: miocardiopatía hipertrófica, estenosis aórtica con gradiente máximo >50 mmHg, insuficiencia aórtica grave regurgitación (definida como tiempo medio de presión > 500 ms por ecocardiograma), insuficiencia coronaria o cualquier anatomía que requiera un agente reductor de la poscarga. Cualquier paciente con anomalías iniciales en el ecocardiograma será revisado por un cardiólogo pediátrico para determinar si es apropiado para su inclusión en el estudio.

6. Desnutrición - Definida como un IMC
7. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en las pruebas de detección según lo determine el investigador principal. Los análisis de detección anormales pueden repetirse durante el período de observación de 6 meses antes del día 1. Si regresan a las desviaciones normales o clínicamente no significativas según la determinación del PI, el sujeto puede continuar con el estudio.
8. Alergia conocida o sospechada a la medicación del ensayo, excipientes o productos relacionados
9. La recepción de cualquier fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores a este ensayo.