ドルテグラビル試験へのセカンドライン切り替え (2SD)

研究の背景と目的：

現在のケニア国立抗レトロウイルス (ARV) ガイドラインでは、NNRTI ベースの第一選択レジメンで失敗した後、患者はリトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤 (PI/r) + 2 つのヌクレオシド逆転写阻害剤による第二選択レジメンに移行する必要があることを推奨しています。 いくつかの無作為化試験は、セカンドライン NRTI の選択を導く薬剤耐性試験の結果がなくても、この順序付けを支持しています。 ケニアのガイドラインは、10 年以上にわたって PI/r ベースの二次治療レジメンを推奨しており、ケニアの基本的にすべての二次治療患者は現在 PI/r ベースの治療を受けており、これらの患者の約 75% は現在ウイルスが抑制されています。

錠剤の負担、長期毒性、忍容性の課題、薬物間相互作用、および PI/r を含むレジメンの高コストは、ケニアおよびサハラ以南のアフリカの多くにおける現在の二次レジメンのかなりの欠点です。 結核（TB）の有病率が高い状況では、潜在的な薬物間相互作用の影響はかなりのものであり、有毒で忍容性が低く、LPV / rの適切な薬物レベルになることがわかっているリトナビルによるPIのスーパーブーストが必要ですが、 ATV/r や DRV/r、または他の抗マイコバクテリア剤と共製剤化されておらず、アドヒアランスに影響を与える高い錠剤負荷につながるリファブチンの使用には適していません。 ケニアでは、リファブチンの供給は信頼できません。

NNRTI + NRTI からなる以前の第一選択レジメンで失敗したウイルス抑制治療経験のある患者に対して、PI/r から DTG への切り替え戦略を評価した研究はありません。 そのような戦略が現在の標準治療よりも劣っていないことが判明した場合、ケニアおよび同様の環境での現在のレジメン分布に大きな影響を与え、現在の二次治療患者のほぼ 75% を PI/r から移行させることができます。コストが低く、忍容性が向上し、毒性のリスクが減少し、薬物相互作用のリスクが減少し、錠剤負担が軽減されます。

これまでの研究のまとめ

最近の研究では、ドルテグラビル (DTG) + 2 NRTI の二次レジメンが、LPV/r + 2 NRTI よりも優れていることが示されています。行（2019年頃）。 この研究では、二次治療で完全に有効な NRTI を持っていない患者を除外したため、結果は、一次治療で失敗した後の NRTI の活性を確実に予測できるシナリオ、または DRT の結果が利用可能なシナリオにのみ直接適用できます。

ケニア国家ARVガイドラインはまた、ウイルス学的抑制を伴う、NNRTIベースまたはPI/rベースのいずれかの代替の第一選択療法を受けている患者は、DTG/TDF/3TCに切り替える必要があることを推奨しています。 この戦略の証拠は、ウイルスが抑制された患者を DTG ベースの第一選択レジメンに切り替えると、ウイルス抑制が劣らず、患者の満足度が向上し、脂質プロファイルが改善されることを示す 2 つの研究から得られたものです。

NEAT022 研究では、ブースト PI からドルテグラビルへの変更の有効性と影響を分析する目的で、研究者は高齢者または心血管疾患のリスクが高い人を登録しました。 参加者は、ブーストされた PI と 2 つの NRTI を服用している間、HIV RNA を抑制していましたが、NRTI 耐性変異や以前のウイルス学的失敗は記録されていませんでした。 すべての参加者は 50 歳以上であるか、Framingham が推定した 10 年間の心血管イベントのリスクが 10% を超えていました。 415 人の個人が無作為に割り付けられ、2 つの NRTI とブースト PI を継続するか、同じ NRTI を維持しながらドルテグラビルに切り替えました。 48 週間後、ブースト PI 群の患者の 97.5% がウイルス抑制を維持していたのに対し、ドルテグラビル スイッチ群では 94.5% でした (非統計的に有意な差)。 特に、脂質パラメーターと心血管リスクは、スイッチ アームで大幅に改善されました。

ウイルス学的に抑制された INSTI 未治療の HIV-1 陽性の成人 (18 歳以上) で PI/r ベースの第 2 選択の ARV レジメンを切り替えることは、PI/r ベースのレジメンを継続することに対して非劣性であり、発症のリスクによって決定されます。 48週までにウイルス学的失敗。

主な目的 ウイルス学的に抑制された INSTI 未感染の HIV-1 陽性の成人 (18 歳以上) で、HIV に感染していることが確認された場合に、PI/r を含む二次レジメンを維持することと比較して、DTG を含むレジメンに切り替えることの非劣性を評価すること。 -1 RNA ≥ 50 コピー/ml、48 週目。

副次的な目的 24 週でのウイルス学的失敗の発生に対する DTG への切り替えの影響を評価すること 24 週目および 48 週目でのウイルス学的抑制の維持に対する DTG への切り替えの影響を評価すること24 週目と 48 週目 24 週目と 48 週目の脂質値 (総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、TC:HDL 比) の変化と空腹時血糖の変化によって決定される心血管リスクの変化に対する DTG への切り替えの影響を評価する24 週目と 48 週目 DTG への切り替えが人体測定値 (体重、体格指数、ウエストヒップ比、胴囲) の変化に及ぼす影響を調査する DTG への切り替えが安全性と忍容性に及ぼす影響を調査する 影響を調査するHIV 治療満足度質問票によって決定された、患者の満足度に関する DTG への切り替え試験中に NRTI を切り替えなかった患者と比較して、試験中に臨床的理由で NRTI を切り替えた患者は異なる NRTI が一次治療から二次治療に変更されたかどうかに基づいて転帰が異なるかどうかを調査する参加者会議プロトコル定義のウイルス学的失敗

研究デザイン これは 48 週間にわたる非盲検無作為化非劣性多施設試験であり、リトナビルでブーストしたプロテアーゼ阻害剤と 2 つの NRTI を含む二次 ARV レジメンから DTG と 2 つの NRTI を含むものへの切り替えの有効性と安全性を説明しています。少なくとも12週間ウイルス学的抑制を達成し、以前にINSTIに曝露したことがない患者。 参加者はベースラインで無作為化され、登録前の PI/r のままにするか、DTG に切り替えます。 参加者は、両方のアームで登録前レジメンから NRTI を継続します。

調査手順 調査訪問は、スクリーニング、ベースライン、および 4、12、24、36、および 48 週に行われます (FDA スナップショット ウィンドウ内の HIV-1 RNA レベルを確認するために必要に応じて 4 週間延長されます)。

HIV-1 RNAウイルス負荷は、スクリーニング時と4、12、24、および48週目に実行されます。 HIV-1 RNA が 50 コピー/ml 以上の場合、ウイルス学的失敗を確認するために、検出可能な結果から少なくとも 2 週間後に再検査を実施します。 50 コピー/ml 以上の HIV-1 RNA の繰り返し結果は、プロトコル定義のウイルス学的失敗 (PDVF) であることが確認され、遺伝子型耐性検査が実施されます。

その他の日常的な研究調査には、CD4、全血球計算、血清クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、HBsAg、血清グルコース、患者満足度アンケート (HIVTSQ)、および子供の女性における尿妊娠検査が含まれます。 -ベアリングの可能性。 COVID-19感染またはその他の予期せぬ出来事のリスクによる旅行制限または施設の閉鎖などの酌量すべき状況では、予定された研究訪問のCRFに関するできるだけ多くの情報を完成させるために電話が使用される場合があり、検査室の手配が適切である被験者の家またはその近くでサンプルを採取します。

参加者は、いつでも研究から自由に脱退することができます。 さらに、治験責任医師は、医学的慎重さの理由から、治験薬を中止することを決定する場合があります。 これらの参加者は 48 週間追跡されます。

参加者のいずれかが PDVF (50 コピー/ml 以上の HIV-1 RNA レベルが 2 回連続して 14 日以上離れて撮影された) を経験した場合、研究 PI/co-PI は、遺伝子型薬剤耐性検査を含む管理上の推奨事項について直ちに通知する必要があります。 . 参加者は、すべての研究訪問に出席するよう求められます。

治験薬は、次の場合にも中止される場合があります。

参加者が同意を撤回した場合 参加者が薬物間相互作用または毒性のために PI/r または DTG の置換を必要とする場合。 NRTI への変更は、臨床的に示される場合に許可され、PI/r クラス内の変更 (LPV/r から ATV/r など) は、国のサプライチェーンの制限のために必要な場合に許可されます。 薬物相互作用を管理するために必要な用量調整は、薬物の製品モノグラフに従って許可されます。 治験薬を中止することが最善であることを示す 治験薬の服用を中止することが最善であること

研究中に妊娠したDTGを投与された女性被験者は、胚/胎児へのさらなる暴露を排除するために、直ちにDTGを中止しなければなりません. 妊娠中の女性が DTG を継続することの利点が潜在的なリスクを上回る場合は、倫理および ViiV と例外について話し合うことができます。

被験者、研究スタッフ、および研究施設の他のスタッフへのリスクを最小限に抑えるために、保健省のガイドラインおよび倫理審査委員会からのガイダンスに沿って、COVID-19感染のリスクを軽減するための予防措置が講じられます。

製品のソースと投与量

参加者は、登録前の PI/r を継続するか、登録前の NRTI を継続しながら PI/r から DTG に切り替えるように無作為化されます。 NRTI への変更は、臨床適応症の場合に限り、研究期間を通じて許可されます。 PI/r クラス内の変更 (LPV/r から ATV/r など) は、国内サプライ チェーンの制限によって必要な場合に許可されます。

ARV は、ケニアの全国的な ARV 供給変更メカニズムを通じてすべての参加者に提供されます。 PI/r+ABC/3TC から DTG+ABC/3TC に切り替えるために無作為化された参加者には、ViiV は Triumeq® の商用形態で DTG/ABC/3TC の単回固定用量配合剤を提供します。

DTG を服用するように無作為に割り付けられた参加者は、50 mg の錠剤を 1 日 1 回、NRTI の個別の固定用量の組み合わせ錠剤と組み合わせた単一の錠剤として、または DTG 50 mg と NRTI の固定用量の組み合わせの一部として摂取します。国の供給変更または ViiV によって入手可能 (DTG/ABC/3TC の場合)。

参加者には、ベースラインで 4 週間分、4 週目に 8 週間分、12、24、36 週目に 12 週間分の ARV が投与されます。

参加人数と種類

予想されるサンプルサイズは 766 人の参加者です (研究群あたり 383 人)。 サンプル サイズの計算は、48 週目の HIV-1 RNA ≥ 50 コピー/ml の主要評価項目に基づいており、Intent-to-Treat Exposed (ITT-E) 集団の FDA スナップショット法を使用しています。 サンプルサイズの計算では、治療群間の有効性の真の差はゼロであり、全体的なウイルス学的失敗率は 48 週で 3% であると仮定しています。 合計 766 人の参加者 (研究群ごとに 383 人の参加者) は、片側有意水準 2.5% および非劣勢率4%。

研究場所:

すべての研究サイトはケニアにあり、ケニヤッタ国立病院、ティカ レベル 5 病院、キアンブ レベル 5 病院、ジャラモギ オギンガ オディンガ ティーチング アンド リファラル病院が含まれます。