Переход второй линии на исследование долутегравира (2SD)

Предыстория и цель исследования:

Текущие Кенийские национальные рекомендации по антиретровирусным (АРВ) препаратам рекомендуют, чтобы после неудачи схемы первого ряда на основе ННИОТ пациенты переходили на режим второго ряда, усиленный ритонавиром, ингибитором протеазы (ИП/р) + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскрипции. Несколько рандомизированных исследований подтверждают эту последовательность, даже без результатов тестирования на лекарственную устойчивость, которые могли бы служить ориентиром при выборе НИОТ второго ряда. Кенийские руководства рекомендуют схемы второго ряда на основе ИП/р более десяти лет, и практически все пациенты второго ряда в Кении в настоящее время получают схемы на основе ИП/р, при этом приблизительно у 75% этих пациентов в настоящее время вирусная супрессия.

Бремя таблеток, долговременная токсичность, проблемы с переносимостью, межлекарственные взаимодействия и более высокая стоимость схем, содержащих ИП/р, являются существенными недостатками нынешних схем второго ряда в Кении и большей части стран Африки к югу от Сахары. В условиях высокой распространенности туберкулеза (ТБ) влияние потенциального лекарственного взаимодействия является значительным, что требует либо супербустирования ИП ритонавиром, который токсичен и плохо переносится и, как было установлено, приводит только к адекватным уровням препарата для LPV/r, но не для ATV/r или DRV/r или использование рифабутина, который не сочетается с другими антимикобактериальными препаратами и приводит к большому количеству таблеток, влияющему на соблюдение режима лечения. Поставки рифабутина в Кению были ненадежными.

Ни в одном исследовании не оценивалась стратегия перехода с ИП/р на DTG для пациентов с вирусной супрессией, ранее получавших лечение, у которых предыдущая схема первого ряда, состоящая из ННИОТ + НИОТ, оказалась неэффективной. Если будет обнаружено, что такая стратегия не уступает текущему стандарту лечения, это будет иметь серьезные последствия для текущего распределения схем в Кении и аналогичных условиях, что позволит перевести почти 75% нынешних пациентов второго ряда с ИП/р. - на основе второй линии на основе DTG с более низкой стоимостью, улучшенной переносимостью, сниженным риском токсичности, сниженным риском лекарственного взаимодействия и меньшим количеством таблеток.

Резюме предыдущих исследований

Недавнее исследование показало, что схема второго ряда долутегравир (DTG) + 2 НИОТ превосходит LPV/r + 2 НИОТ после неэффективности схемы первого ряда ННИОТ + 2 НИОТ в присутствии полностью активного НИОТ во втором линия (около 2019 г.). Из исследования были исключены пациенты, у которых не было полностью активного НИОТ для второй линии, поэтому результаты могут быть непосредственно применены только к сценариям, в которых можно надежно предсказать активность НИОТ после неэффективности первой линии или где доступны результаты DRT.

Кенийское национальное руководство по АРВ-препаратам также рекомендует, чтобы пациенты, получающие альтернативную схему первого ряда, основанную либо на ННИОТ, либо на основе ИП/р, с вирусологической супрессией, были переведены на DTG/TDF/3TC. Доказательства в пользу этой стратегии получены из двух исследований, показывающих, что перевод пациентов с вирусной супрессией на схемы первого ряда на основе DTG был связан с не менее низким вирусным подавлением, повышением удовлетворенности пациентов и улучшением липидного профиля.

В исследование NEAT022 исследователи включили пожилых людей или людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с целью анализа эффективности и последствий перехода от усиленного ИП к долутегравиру. У участников наблюдалось подавление РНК ВИЧ при приеме усиленного ИП и двух НИОТ без документально подтвержденных мутаций резистентности к НИОТ или предыдущей вирусологической неудачи. Все участники были старше 50 лет или имели 10-летний риск сердечно-сосудистых событий, оцененный Framingham, выше 10%. 415 человек были рандомизированы для продолжения приема двух НИОТ плюс усиленный ИП или перехода на долутегравир при сохранении тех же НИОТ. Через 48 недель у 97,5% пациентов в группе усиленного ИП сохранялась вирусологическая супрессия по сравнению с 94,5% в группе перехода на долутегравир (статистически незначимая разница). Примечательно, что параметры липидов и сердечно-сосудистый риск значительно улучшились в группе перехода.

Гипотеза Переход ВИЧ-1-позитивных взрослых (в возрасте ≥ 18 лет) с подавленным вирусологическим статусом, ранее не получавших ИИ, на схемы АРВ-терапии второго ряда, основанные на ИП/р, не уступает продолжению схемы на основе ИП/р, что определяется риском развития вирусологическая недостаточность к 48 нед.

Основная цель Оценить не меньшую эффективность перехода на схему, содержащую DTG, по сравнению с сохранением схемы второго ряда, содержащей PI/r, у ВИЧ-1 положительных взрослых (в возрасте ≥ 18 лет), ранее не получавших ИИ, с подавленным вирусом, что определяется наличием ВИЧ. -1 РНК ≥ 50 копий/мл на 48 неделе.

Второстепенные цели Оценить влияние перехода на DTG на развитие вирусологической неудачи на 24-й неделе. Оценить влияние перехода на DTG на поддержание вирусологической супрессии на 24-й и 48-й неделе. Оценить влияние перехода на DTG на изменение количества CD4 на 24-й неделе. 24-я и 48-я неделя. Оценить влияние перехода на DTG на изменение сердечно-сосудистого риска, определяемого изменением показателей липидов (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов и отношения ОХ:ЛПВП) на 24-й и 48-й неделях и изменением уровня глюкозы в крови натощак. на 24-й и 48-й неделях Изучить влияние перехода на DTG на изменение антропометрических параметров (вес, индекс массы тела, соотношение талии и бедер, окружность талии) Изучить влияние перехода на DTG на безопасность и переносимость Изучить влияние перехода на DTG в зависимости от удовлетворенности пациентов, как определено с помощью Опросника удовлетворенности лечением ВИЧ. Выяснить, различаются ли результаты в зависимости от используемого ИП/р. Выяснить, различаются ли результаты в зависимости от используемого НИОТ (TDF, ABC или AZT). различаться у пациентов, перешедших на НИОТ по клиническим причинам во время исследования, по сравнению с пациентами, не перешедшими на НИОТ во время исследования. Изучить, различаются ли результаты в зависимости от того, были ли НИОТ заменены с первого ряда на второй ряд. Описать генотипические модели резистентности для участники, достигшие определенной в протоколе вирусологической неудачи

Дизайн исследования Это открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование не меньшей эффективности в течение 48 недель, описывающее эффективность и безопасность перехода с схемы АРВ-терапии второго ряда, содержащей усиленный ритонавиром ингибитор протеазы плюс 2 НИОТ, на DTG плюс 2 НИОТ. у пациентов, достигших вирусологической супрессии в течение как минимум 12 недель и ранее не получавших ИИ. Участники будут рандомизированы на исходном уровне, чтобы остаться на своем PI/r перед регистрацией или перейти на DTG. Участники продолжат прием НИОТ из их режима до регистрации в обеих группах.

Процедуры исследования. Исследовательские визиты будут проводиться во время скрининга, на исходном уровне и на 4, 12, 24, 36 и 48 неделе (с продлением на 4 недели, если это необходимо для подтверждения уровней РНК ВИЧ-1 в пределах окна моментального снимка FDA).

Вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 будет определяться при скрининге и на 4, 12, 24 и 48 неделе. Если РНК ВИЧ-1 составляет ≥ 50 копий/мл, то повторный тест будет проведен как минимум через две недели после определяемого результата для подтверждения вирусологической неудачи. Повторный результат РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл подтверждает вирусологическую неудачу, определяемую протоколом (PDVF), и будет проведено тестирование на генотипическую устойчивость.

Другие рутинные исследовательские исследования будут включать CD4, общий анализ крови, креатинин сыворотки, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, HBsAg, глюкозу в сыворотке, опросники удовлетворенности пациентов (HIVTSQ) и тест на беременность в моче у женщин в детском возрасте. - несущий потенциал. В смягчающих обстоятельствах, таких как ограничения на поездки или закрытие учреждений из-за риска заражения COVID-19 или других непредвиденных событий, телефонные звонки могут использоваться для предоставления как можно большего количества информации о ИРК для запланированных учебных визитов, а также для подготовки к лабораторным исследованиям. образцы должны быть взяты в доме субъекта или рядом с ним.

Участник имеет право выйти из исследования в любое время. Кроме того, исследователи могут принять решение по соображениям медицинской осторожности прекратить прием исследуемых препаратов. Эти участники будут сопровождаться до 48 недель.

Если у кого-либо из участников наблюдается PDVF (два последовательных уровня РНК ВИЧ-1 50 копий/мл или более, полученные с интервалом не менее 14 дней), необходимо немедленно сообщить об этом PI/co-PI исследования для получения рекомендаций по ведению, которые будут включать генотипическое тестирование лекарственной устойчивости. . Участникам будет предложено посещать все ознакомительные визиты.

Прием исследуемого препарата также может быть прекращен в следующих случаях:

Если участник отзывает свое согласие. Если участнику требуется замена ИП/р или DTG из-за лекарственного взаимодействия или токсичности. Изменения в НИОТ разрешены при наличии клинических показаний, а изменения в классе ИП/р (например, с LPV/r на ATV/r) разрешены, если это требуется из-за ограничений национальной цепочки поставок. Корректировка дозы, необходимая для управления лекарственными взаимодействиями, разрешена в соответствии с инструкцией по продукту для препарата, если исследователи считают, что это в интересах субъекта (т. интеркуррентное заболевание, неприемлемая токсичность), что для них лучше прекратить прием исследуемого препарата Субъект не соблюдает требования протокола, включая плохое соблюдение режима, или не сотрудничает с исследователями

Субъект женского пола, получающий DTG и забеременевший во время исследования, должен немедленно прекратить прием DTG, чтобы исключить дальнейшее воздействие на эмбрион/плод. Исключения могут быть обсуждены с Ethics и ViiV в ситуациях, когда польза от продолжения беременной женщины DTG перевешивает потенциальные риски.

Чтобы свести к минимуму риск для испытуемых, исследовательского персонала и другого персонала в исследовательских центрах, будут приняты меры предосторожности для снижения риска передачи COVID-19 в соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения и рекомендациями Комитета по этике.

Источник и доза продуктов

Участники будут рандомизированы для продолжения приема ИП/р до регистрации или для перехода с ИП/р на DTG при продолжении приема НИОТ из схемы до регистрации. Изменения НИОТ разрешены в течение всего периода исследования только по клиническим показаниям. Допускаются изменения в классе PI/r (например, с LPV/r на ATV/r), если этого требуют ограничения в национальной цепочке поставок.

АРВ-препараты будут предоставлены всем участникам через кенийский национальный механизм изменения поставок АРВ-препаратов, который использует общие комбинации с фиксированными дозами, когда они доступны. Для участников, рандомизированных для перехода с PI/r+ABC/3TC на DTG+ABC/3TC, ViiV предоставит комбинацию DTG/ABC/3TC в одной таблетке с фиксированной дозой в коммерческой форме Triumeq®.

Участники, рандомизированные для приема DTG, будут принимать таблетку 50 мг один раз в день либо в виде одной таблетки в сочетании с отдельной таблеткой комбинированного препарата с фиксированной дозой НИОТ, либо в составе комбинации с фиксированной дозой 50 мг DTG и НИОТ. как доступно через изменение национальной поставки или через ViiV (в случае DTG/ABC/3TC).

Участникам будет выдан 4-недельный запас АРВ-препаратов на исходном уровне, 8-недельный запас на 4-й неделе и 12-недельный запас на 12-й, 24-й и 36-й неделях.

Количество и тип участников

Ожидаемый размер выборки составляет 766 участников (383 на группу исследования). Расчет размера выборки основан на первичной конечной точке РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе с использованием метода моментальных снимков FDA для популяции, подвергшейся воздействию намерения лечить (ITT-E). Расчет размера выборки предполагает, что истинная разница в эффективности между группами лечения равна нулю, а общая частота вирусологической неудачи составляет 3% на 48-й неделе. В общей сложности 766 участников (383 участника в группе исследования) должны обеспечить не менее 90% мощности для демонстрации не меньшей эффективности для группы DTG по сравнению с контрольной группой, с односторонним уровнем значимости 2,5% и не- маржа неполноценности 4%.

Место учебы:

Все исследовательские центры находятся в Кении и включают в себя: Национальную больницу Кеньятта, больницу уровня 5 Тика, больницу уровня 5 Киамбу и учебную и специализированную больницу Джарамоги Огинга Одинга.