Estudo de mudança de segunda linha para dolutegravir (2SD)

Antecedentes e Objetivo da Pesquisa:

As Diretrizes Nacionais Antirretrovirais (ARV) atuais do Quênia recomendam que, após falha em um regime de primeira linha baseado em NNRTI, os pacientes devem mudar para um regime de segunda linha com inibidor de protease potencializado com ritonavir (PI/r) + 2 nucleosídeos inibidores da transcrição reversa. Vários estudos randomizados dão suporte a esse sequenciamento, mesmo sem resultados de teste de resistência a medicamentos para orientar a escolha de NRTIs de segunda linha. As diretrizes do Quênia recomendam regimes de segunda linha baseados em PI/r há mais de uma década e, essencialmente, todos os pacientes de segunda linha no Quênia estão atualmente em regimes baseados em PI/r, com aproximadamente 75% desses pacientes atualmente com supressão viral.

A carga de comprimidos, toxicidades de longo prazo, desafios de tolerabilidade, interações medicamentosas e maior custo de regimes contendo PI/r são desvantagens consideráveis ​​dos atuais regimes de segunda linha no Quênia e em grande parte da África subsaariana. Em contextos com alta prevalência de Tuberculose (TB), o impacto de potenciais interações medicamentosas é considerável, exigindo superpotencialização do IP com ritonavir, que é tóxico e mal tolerado e só resultou em níveis adequados de drogas para LPV/r, mas não para ATV/r ou DRV/r ou, uso de rifabutina que não é co-formulada com outros agentes antimicobacterianos e leva a uma alta carga de comprimidos que afeta a adesão. O fornecimento de rifabutina não é confiável no Quênia.

Nenhum estudo avaliou uma estratégia de mudança de PI/r para DTG para pacientes com tratamento de supressão viral que falharam com um regime de primeira linha anterior consistindo de um NNRTI + NRTIs. Se tal estratégia for considerada não inferior ao padrão atual de tratamento, isso terá grandes implicações para a distribuição de regimes atuais no Quênia e em locais semelhantes, permitindo uma transição de quase 75% dos atuais pacientes de segunda linha de PI/r DTG para segunda linha com menor custo, melhor tolerabilidade, menor risco de toxicidade, menor risco de interações medicamentosas e menor quantidade de comprimidos.

Resumo de estudos anteriores

Um estudo recente mostrou que um regime de segunda linha de dolutegravir (DTG) + 2 NRTIs é superior a LPV/r + 2 NRTIs após falha de um regime de primeira linha de NNRTI + 2 NRTIs na presença de um NRTI totalmente ativo no segundo linha (cerca de 2019). O estudo excluiu pacientes que não tinham um NRTI totalmente ativo para segunda linha, portanto, os resultados só podem ser aplicados diretamente a cenários em que é possível prever com segurança a atividade dos NRTIs após falha de primeira linha ou onde os resultados de DRT estão disponíveis.

As Directrizes Nacionais ARV do Quénia também recomendam que os doentes num regime alternativo de primeira linha, baseado em NNRTI ou baseado em PI/r, com supressão virológica, devem mudar para DTG/TDF/3TC. A evidência para esta estratégia vem de dois estudos que mostram que a mudança de pacientes com supressão viral para regimes de primeira linha baseados em DTG foi associada a supressão viral não inferior, maior satisfação do paciente e melhores perfis lipídicos

No estudo NEAT022, os investigadores incluíram indivíduos mais velhos ou com alto risco de doença cardiovascular com o objetivo de analisar a eficácia e o impacto de uma mudança de um IP potencializado para dolutegravir. Os participantes suprimiram o RNA do HIV enquanto tomavam um IP potencializado e dois NRTIs, sem mutações documentadas de resistência aos NRTIs ou falha virológica anterior. Todos os participantes tinham mais de 50 anos ou tinham risco estimado de Framingham de eventos cardiovasculares em 10 anos superior a 10%. 415 indivíduos foram randomizados para continuar com dois NRTIs mais um IP potencializado ou mudar para dolutegravir, mantendo os mesmos NRTIs. Após 48 semanas, 97,5% dos indivíduos no braço de IP reforçado mantiveram a supressão virológica em comparação com 94,5% no braço de troca de dolutegravir (uma diferença não estatisticamente significativa). Notavelmente, os parâmetros lipídicos e o risco cardiovascular melhoraram significativamente no braço de troca.

Hipótese A troca de adultos HIV-1 positivos (≥ 18 anos) com supressão virológica e virgens de INSTI em regimes ARV de segunda linha baseados em PI/r não é inferior a continuar o regime baseado em PI/r, conforme determinado pelo risco de desenvolver falha virológica em 48 semanas.

Objetivo Primário Avaliar a não inferioridade da mudança para um regime contendo DTG em relação à manutenção de um regime de segunda linha contendo PI/r em adultos HIV-1 positivos virologicamente suprimidos e virgens de INSTI (≥ 18 anos de idade) conforme determinado por ter HIV -1 RNA ≥ 50 cópias/ml na semana 48.

Objetivos Secundários Avaliar o impacto da mudança para DTG no desenvolvimento de falha virológica na semana 24 Avaliar o impacto da mudança para DTG na manutenção da supressão virológica nas semanas 24 e 48 Avaliar o impacto da mudança para DTG na mudança na contagem de CD4 em semanas 24 e 48 Avaliar o impacto da mudança para DTG na alteração do risco cardiovascular conforme determinado pela alteração nos valores lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos e razão CT:HDL) nas semanas 24 e 48 e alteração na glicemia de jejum nas semanas 24 e 48 Investigar o impacto da mudança para DTG na mudança de medidas antropométricas (peso, índice de massa corporal, relação cintura-quadril, circunferência da cintura) Investigar o impacto da mudança para DTG na segurança e tolerabilidade Investigar o impacto de mudar para DTG na satisfação do paciente, conforme determinado pelo HIV Treatment Satisfaction Questionnaire Investigar se os resultados diferem com base no IP/r usado Investigar se os resultados diferem com base no NRTI usado (TDF, ABC ou AZT) Investigar se os resultados diferem para pacientes que trocam de NRTIs por motivos clínicos durante o estudo em relação a pacientes que não trocam de NRTIs durante o estudo Investigar se os resultados diferem com base em se os NRTIs foram alterados de primeira linha para segunda linha Descrever os padrões de resistência genotípica para participantes que atendem falha virológica definida pelo protocolo

Desenho do estudo Este é um estudo aberto, randomizado, de não inferioridade, multicêntrico durante 48 semanas, descrevendo a eficácia e segurança da mudança de um regime ARV de segunda linha contendo um inibidor de protease potencializado com ritonavir mais 2 NRTIs para DTG mais 2 NRTIs em pacientes que alcançaram supressão virológica por pelo menos 12 semanas e sem exposição prévia ao INSTI. Os participantes serão randomizados no início do estudo para permanecer em seu PI/r pré-inscrição ou mudar para DTG. Os participantes continuarão com os NRTIs de seu regime de pré-inscrição em ambos os braços.

Procedimentos de pesquisa As visitas do estudo ocorrerão na triagem, linha de base e nas semanas 4, 12, 24, 36 e 48 (com uma extensão de 4 semanas conforme necessário para confirmar os níveis de RNA do HIV-1 dentro da janela instantânea do FDA).

A carga viral do RNA do HIV-1 será realizada na triagem e nas semanas 4, 12, 24 e 48. Se o RNA do HIV-1 for ≥ 50 cópias/ml, será realizado um teste repetido pelo menos duas semanas após o resultado detectável para confirmar a falha virológica. Um resultado repetido de RNA do HIV-1 de ≥ 50 cópias/ml é confirmado como falha virológica definida pelo protocolo (PDVF) e o teste de resistência genotípica será realizado.

Outras investigações de estudo de rotina incluirão CD4, hemograma completo, creatinina sérica, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, HBsAg, glicose sérica, questionários de satisfação do paciente (HIVTSQ) e teste de gravidez na urina em mulheres com filhos -potencial de suporte. Em circunstâncias atenuantes, como restrições de viagem ou fechamento de instalações devido ao risco de infecção por COVID-19 ou outros eventos imprevistos, chamadas telefônicas podem ser usadas para completar o máximo de informações possível nos CRFs para as visitas de estudo agendadas e providências para exames laboratoriais amostras a serem coletadas na casa do sujeito ou próximo a ela.

O participante é livre para se retirar do estudo a qualquer momento. Além disso, os investigadores podem decidir, por motivos de prudência médica, interromper os medicamentos do estudo. Esses participantes serão acompanhados até 48 semanas.

Se algum participante apresentar PDVF (dois níveis consecutivos de RNA do HIV-1 de 50 cópias/ml ou mais com intervalo de pelo menos 14 dias), o PI/co-PI do estudo deve ser informado imediatamente para recomendações de manejo, que incluirão testes genotípicos de resistência a medicamentos . Os participantes serão convidados a comparecer a todas as visitas do estudo.

A medicação do estudo também pode ser descontinuada nos seguintes casos:

Se o participante retirar seu consentimento Se o participante exigir uma substituição do PI/r ou DTG devido a interações medicamentosas ou toxicidade. Alterações nos NRTIs são permitidas se clinicamente indicadas, e alterações dentro da classe PI/r (por exemplo, de LPV/r para ATV/r) são permitidas se forem necessárias devido a limitações da cadeia de abastecimento nacional. Os ajustes de dose necessários para gerenciar as interações medicamentosas são permitidos, seguindo a monografia do produto para o medicamento Se os investigadores considerarem do interesse do sujeito (ou seja, doença intercorrente, toxicidade inaceitável) que é melhor para eles interromper a medicação do estudo O sujeito não cumpre os requisitos do protocolo, incluindo baixa adesão, ou falha em cooperar com os investigadores

Uma participante do sexo feminino recebendo DTG que engravide durante o estudo deve ter seu DTG imediatamente retirado para eliminar a exposição adicional ao embrião/feto. As exceções podem ser discutidas com a Ethics e a ViiV em situações em que os benefícios de continuar a mulher grávida em DTG superem os riscos potenciais.

Para minimizar o risco para os participantes, equipe do estudo e outros funcionários nos locais do estudo, serão tomadas precauções para reduzir o risco de transmissão de COVID-19 de acordo com as diretrizes do Ministério da Saúde e do Comitê de Revisão Ética.

Origem e Dose dos Produtos

Os participantes serão randomizados para continuar seu PI/r pré-inscrição ou mudar de PI/r para DTG enquanto continuam os NRTIs do regime de pré-inscrição. Alterações nos NRTIs são permitidas durante todo o período do estudo apenas por indicações clínicas. Alterações dentro da classe PI/r são permitidas (por exemplo, de LPV/r para ATV/r) se exigido por limitações na cadeia de abastecimento nacional.

Os ARVs serão fornecidos a todos os participantes por meio do mecanismo nacional de mudança de fornecimento de ARVs do Quênia, que usa combinações genéricas de dose fixa quando disponíveis. Para participantes randomizados para mudar de PI/r+ABC/3TC para DTG+ABC/3TC, a ViiV fornecerá a combinação de dose fixa em comprimido único de DTG/ABC/3TC na forma comercial de Triumeq®.

Os participantes randomizados para tomar DTG tomarão um comprimido de 50 mg uma vez ao dia, como um comprimido único em combinação com um comprimido separado de combinação de dose fixa de NRTIs ou como parte de uma combinação de dose fixa de 50 mg de DTG e os NRTIs, conforme disponível através da mudança de oferta nacional ou por ViiV (no caso de DTG/ABC/3TC).

Os participantes receberão um suprimento de 4 semanas de ARVs no início do estudo, um suprimento de 8 semanas na semana 4 e um suprimento de 12 semanas nas semanas 12, 24 e 36.

Número e Tipo de Participantes

O tamanho da amostra previsto é de 766 participantes (383 por braço do estudo). O cálculo do tamanho da amostra é baseado no endpoint primário de HIV-1 RNA ≥ 50 cópias/ml na semana 48 usando o método instantâneo da FDA para a população exposta à intenção de tratar (ITT-E). O cálculo do tamanho da amostra assume que a verdadeira diferença na eficácia entre os braços de tratamento é zero e que a taxa de falha virológica geral é de 3% na semana 48. Um total de 766 participantes (383 participantes por braço do estudo) é necessário para fornecer pelo menos 90% de poder para demonstrar não inferioridade para o braço DTG, em comparação com o braço de controle, com um nível de significância unilateral de 2,5% e não margem de inferioridade de 4%.

Local do estudo:

Todos os locais de estudo estão no Quênia e incluem: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital e Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.