Andenlinjeskift til Dolutegravir-undersøgelse (2SD)

Baggrund og formål med forskning:

Nuværende Kenya National Antiretroviral (ARV) retningslinjer anbefaler, at patienter, efter at have svigtet et NNRTI-baseret første-linje-regime, skal gå over til en ritonavir-boostet proteasehæmmer (PI/r) + 2 nukleosid reverse transcript-hæmmere anden-linje-regime. Adskillige randomiserede forsøg understøtter denne sekventering, selv uden lægemiddelresistenstestresultater til at vejlede valget af andenlinje NRTI'er. Kenya-retningslinjerne har anbefalet PI/r-baserede andenlinjebehandlinger i mere end et årti, og stort set alle andenlinjespatienter i Kenya er i øjeblikket på PI/r-baserede regimer med ca. 75 % af disse patienter i øjeblikket viralt undertrykte.

Pillebyrden, langsigtede toksiciteter, tolerabilitetsudfordringer, lægemiddel-interaktioner og højere omkostninger ved PI/r-holdige regimer er betydelige ulemper ved de nuværende andenlinje-kure i Kenya og store dele af Afrika syd for Sahara. I sammenhænge med høj tuberkulose (TB)-prævalens er virkningen af ​​potentielle lægemiddel-interaktioner betydelig, hvilket kræver enten superboosting af PI med ritonavir, som er giftigt og dårligt tolereret og kun viser sig at resultere i tilstrækkelige lægemiddelniveauer for LPV/r, men ikke til ATV/r eller DRV/r eller brug af rifabutin, som ikke er sammenformuleret med andre anti-mykobakterielle midler og fører til en høj pillebyrde, der påvirker adhærens. Forsyningen af ​​rifabutin har været upålidelig i Kenya.

Ingen undersøgelse har evalueret en skiftstrategi fra PI/r til DTG for erfarne patienter med viralt undertrykt behandling, som har svigtet en tidligere førstelinjebehandling bestående af en NNRTI + NRTI'er. Hvis en sådan strategi viser sig at være ikke-inferiør i forhold til den nuværende standard for pleje, ville det have store konsekvenser for den nuværende regimefordeling i Kenya og lignende omgivelser, hvilket muliggør en overgang på næsten 75 % af nuværende andenlinjespatienter fra PI/r -baseret til DTG-baseret anden linje med lavere omkostninger, forbedret tolerabilitet, nedsat risiko for toksicitet, reduceret risiko for lægemiddel-interaktioner og lavere pillebyrde.

Resumé af tidligere undersøgelser

En nylig undersøgelse har vist, at en anden-linje-kur med dolutegravir (DTG) + 2 NRTI'er er overlegen i forhold til LPV/r + 2 NRTI'er efter at have svigtet en førstelinje-kur med NNRTI + 2 NRTI'er i nærværelse af en fuldt aktiv NRTI i den anden linje (ca. 2019). Undersøgelsen udelukkede patienter, som ikke havde en fuldt aktiv NRTI til anden linje, så resultaterne kan kun anvendes direkte på scenarier, hvor man pålideligt kan forudsige aktiviteten af ​​NRTI'erne efter førstelinjesfejl, eller hvor DRT-resultater er tilgængelige.

Kenyas nationale ARV-retningslinjer anbefaler også, at patienter på et alternativt førstevalgsregime, enten NNRTI-baseret eller PI/r-baseret, med virologisk suppression skal skiftes til DTG/TDF/3TC. Evidensen for denne strategi kommer fra to undersøgelser, der viser, at skift af viralt undertrykte patienter til DTG-baserede førstelinjebehandlinger var forbundet med ikke-inferior viral suppression, forbedret patienttilfredshed og forbedrede lipidprofiler

I NEAT022-undersøgelsen indskrev forskere ældre personer eller personer med høj risiko for hjertekarsygdomme med det formål at analysere effektiviteten og virkningen af ​​en ændring fra en boostet PI til dolutegravir. Deltagerne havde undertrykt HIV-RNA, mens de tog en boostet PI og to NRTI'er, uden dokumenterede NRTI-resistensmutationer eller tidligere virologisk svigt. Alle deltagere var over 50 år eller havde en Framingham estimeret 10-års risiko for kardiovaskulære hændelser større end 10 %. 415 individer blev randomiseret til at fortsætte med to NRTI'er plus en boostet PI eller skifte til dolutegravir, mens de samme NRTI'er blev bibeholdt. Efter 48 uger opretholdt 97,5 % af individerne i den boostede PI-arm virologisk suppression sammenlignet med 94,5 % i dolutegravir-omskifterarmen (en ikke-statistisk signifikant forskel). Navnlig forbedredes lipidparametre og kardiovaskulær risiko signifikant i skiftearmen.

Hypotese Skift af virologisk undertrykte, INSTI-naive HIV-1-positive voksne (≥ 18 år) på PI/r-baserede anden linje ARV-regimer er ikke ringere end at fortsætte det PI/r-baserede regime, som bestemt af risikoen for at udvikle virologisk svigt efter 48 uger.

Primært mål At evaluere non-inferioriteten ved at skifte til et DTG-holdigt regime i forhold til at opretholde et PI/r-holdigt andenlinje-regime hos virologisk undertrykte, INSTI-naive HIV-1 positive voksne (≥ 18 år) som bestemt ved at have HIV -1 RNA ≥ 50 kopier/ml i uge 48.

Sekundære mål At vurdere virkningen af ​​skift til DTG på udvikling af virologisk svigt i uge 24 At vurdere virkningen af ​​skift til DTG på opretholdelse af virologisk suppression i uge 24 og 48 At vurdere virkningen af ​​skift til DTG på ændring i CD4-tal kl. uge 24 og 48 At vurdere virkningen af ​​at skifte til DTG på ændring i kardiovaskulær risiko som bestemt ved ændring i lipidværdier (total kolesterol, LDL, HDL, triglycerider og TC:HDL-forhold) i uge 24 og 48 og ændring i fastende blodsukker i uge 24 og 48 At undersøge betydningen af ​​at skifte til DTG på ændring i antropometriske mål (vægt, kropsmasseindeks, talje-hofte-forhold, taljeomkreds) At undersøge virkningen af ​​at skifte til DTG på sikkerhed og tolerabilitet At undersøge påvirkningen at skifte til DTG på patienttilfredshed, som bestemt af HIV Treatment Satisfaction Questionnaire For at undersøge, om resultaterne er forskellige baseret på den anvendte PI/r For at undersøge, om resultaterne er forskellige baseret på den anvendte NRTI (TDF, ABC eller AZT) For at undersøge, om resultaterne er forskellige afviger for patienter, der skifter NRTI'er af kliniske årsager under undersøgelsen i forhold til patienter, der ikke skifter NRTI'er under undersøgelsen At undersøge, om resultaterne er forskellige baseret på, om NRTI'erne blev ændret fra første-linje til anden-linje For at beskrive de genotypiske resistensmønstre for deltagere, der møder protokoldefineret virologisk svigt

Undersøgelsesdesign Dette er et åbent, randomiseret, non-inferioritets, multicenterforsøg over 48 uger, der beskriver effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra en andenlinjes ARV-kur indeholdende en ritonavir-boostet proteasehæmmer plus 2 NRTI'er til DTG plus 2 NRTI'er hos patienter, der har opnået virologisk suppression i mindst 12 uger og uden tidligere eksponering for INSTI. Deltagerne vil blive randomiseret ved baseline til at forblive på deres præ-tilmelding PI/r eller skifte til DTG. Deltagerne vil fortsætte NRTI'erne fra deres præ-tilmeldingsregime i begge arme.

Forskningsprocedurer Studiebesøg vil finde sted ved screening, baseline og uge 4, 12, 24, 36 og 48 (med 4 ugers forlængelse efter behov for at bekræfte HIV-1 RNA-niveauer inden for FDA-snapshot-vinduet).

HIV-1 RNA viral load vil blive udført ved screening og uge 4, 12, 24 og 48. Hvis HIV-1 RNA er ≥ 50 kopier/ml, udføres en gentagelsestest mindst to uger efter det påviselige resultat for at bekræfte virologisk svigt. Et gentaget HIV-1 RNA-resultat på ≥ 50 kopier/ml er bekræftet protokoldefineret virologisk svigt (PDVF), og genotypisk resistenstestning vil blive udført.

Andre rutineundersøgelsesundersøgelser vil omfatte CD4, fuldstændig blodtælling, serumkreatinin, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, total kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, HBsAg, serumglukose, patienttilfredshedsspørgeskemaer (HIVTSQ) og uringraviditetstest hos børn. -bærende potentiale. Under formildende omstændigheder, såsom rejserestriktioner eller lukning af faciliteter på grund af risiko for COVID-19-infektion eller andre uforudsete hændelser, kan telefonopkald bruges til at udfylde så mange oplysninger som muligt om CRF'erne for de planlagte undersøgelsesbesøg og arrangementer til laboratoriet prøver, der skal tages i eller i nærheden af ​​forsøgspersonens hjem.

En deltager kan til enhver tid trække sig ud af undersøgelsen. Derudover kan efterforskerne af medicinske forsigtighedsgrunde beslutte at stoppe undersøgelsesmedicin. Disse deltagere vil blive fulgt til 48 uger.

Hvis nogen deltagere oplever PDVF (to på hinanden følgende HIV-1 RNA-niveauer på 50 kopier/ml eller mere taget med mindst 14 dages mellemrum), skal undersøgelsens PI/co-PI informeres omgående med henblik på ledelsesanbefalinger, som vil omfatte genotypisk lægemiddelresistenstest . Deltagerne vil blive bedt om at deltage i alle studiebesøg.

Studiemedicin kan også seponeres i følgende tilfælde:

Hvis deltageren trækker sit samtykke tilbage Hvis deltageren kræver substitution af PI/r eller DTG på grund af lægemiddelinteraktioner eller toksicitet. Ændringer af NRTI'erne er tilladt, hvis det er klinisk indiceret, og ændringer inden for PI/r-klassen (f.eks. fra LPV/r til ATV/r) er tilladt, hvis det er påkrævet på grund af nationale forsyningskædebegrænsninger. Dosisjusteringer, der er nødvendige for at håndtere lægemiddel-lægemiddel-interaktioner, er tilladt efter produktmonografien for lægemidlet, hvis efterforskerne overvejer i forsøgspersonens interesse (dvs. interkurrent sygdom, uacceptabel toksicitet), at det er bedst for dem at stoppe undersøgelsesmedicinen. Forsøgspersonen overholder ikke protokolkravene, herunder dårlig overholdelse, eller undlader at samarbejde med efterforskere

En kvinde, der modtager DTG, og som bliver gravid under undersøgelsen, skal straks have deres DTG trukket tilbage for at eliminere yderligere eksponering for embryoet/fosteret. Undtagelser kan diskuteres med Ethics og ViiV i situationer, hvor fordelene ved at fortsætte den gravide kvinde på DTG opvejer de potentielle risici.

For at minimere risikoen for forsøgspersoner, undersøgelsespersonale og andet personale på undersøgelsesstederne, vil der blive taget forholdsregler for at reducere risikoen for COVID-19-overførsel i overensstemmelse med sundhedsministeriets retningslinjer og vejledning fra den etiske vurderingskomité.

Produkternes kilde og dosis

Deltagerne vil blive randomiseret til at fortsætte deres præ-tilmeldings-PI/r eller skifte fra PI/r til DTG, mens de fortsætter NRTI'erne fra præ-tilmeldingsregimet. Ændringer af NRTI'erne er kun tilladt i hele undersøgelsesperioden for kliniske indikationer. Ændringer inden for PI/r-klassen er tilladt (f.eks. fra LPV/r til ATV/r), hvis det kræves af begrænsninger i den nationale forsyningskæde.

ARV'er vil blive leveret til alle deltagere gennem Kenyas nationale ARV-forsyningsændringsmekanisme, som bruger generiske kombinationer med faste doser, når de er tilgængelige. For deltagere, der er randomiseret til at skifte fra PI/r+ABC/3TC til DTG+ABC/3TC, vil ViiV levere en enkelt-tablet-fastdosiskombination af DTG/ABC/3TC i den kommercielle form af Triumeq®.

Deltagere, der er randomiseret til at tage DTG, vil tage en 50 mg tablet én gang dagligt, enten som en enkelt tablet i kombination med en separat fastdosis kombinationstablet af NRTI'er eller som en del af en fastdosis kombination af DTG 50 mg og NRTI'erne, som tilgængelig via den nationale forsyningsændring eller af ViiV (i tilfælde af DTG/ABC/3TC).

Deltagerne vil få udleveret en 4 ugers forsyning af ARV'er ved baseline, en 8 ugers forsyning i uge 4 og en 12 ugers forsyning i uge 12, 24 og 36.

Antal og type deltagere

Den forventede stikprøvestørrelse er 766 deltagere (383 pr. undersøgelsesarm). Prøvestørrelsesberegningen er baseret på det primære endepunkt for HIV-1 RNA ≥ 50 kopier/ml i uge 48 ved brug af FDA-snapshotmetoden for Intent-to-Treat Exposed (ITT-E) populationen. Prøvestørrelsesberegningen antager, at den sande forskel i effektivitet mellem behandlingsarme er nul, og at den samlede virologiske fejlrate er 3 % i uge 48. I alt 766 deltagere (383 deltagere pr. undersøgelsesarm) er forpligtet til at give mindst 90 % kraft for at demonstrere non-inferiority for DTG-armen sammenlignet med kontrolarmen med et ensidigt signifikansniveau på 2,5 % og non- mindreværd på 4 %.

Studiested:

Alle undersøgelsessteder er i Kenya og omfatter: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital og Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.