Tweedelijns overstap naar dolutegravir-onderzoek (2SD)

Achtergrond en doel van onderzoek:

De huidige Keniaanse nationale antiretrovirale (ARV) richtlijnen bevelen aan dat patiënten, nadat een NNRTI-gebaseerd eerstelijnsregime heeft gefaald, moeten overstappen op een met ritonavir versterkte proteaseremmer (PI/r) + 2 nucleoside reverse transcript-remmers tweedelijnsregime. Verschillende gerandomiseerde onderzoeken ondersteunen deze sequentiebepaling, zelfs zonder resultaten van testen op resistentie tegen geneesmiddelen als leidraad voor de keuze van tweedelijns NRTI's. De Keniaanse richtlijnen bevelen al meer dan tien jaar PI/r-gebaseerde tweedelijnsregimes aan en vrijwel alle tweedelijnspatiënten in Kenia gebruiken momenteel PI/r-gebaseerde regimes waarbij ongeveer 75% van deze patiënten momenteel virale onderdrukking heeft.

De pillast, de toxiciteit op lange termijn, de problemen met de verdraagbaarheid, interacties tussen geneesmiddelen en hogere kosten van PI/r-bevattende regimes zijn aanzienlijke nadelen van de huidige tweedelijnsregimes in Kenia en een groot deel van Afrika bezuiden de Sahara. In contexten met een hoge prevalentie van tuberculose (tbc), is de impact van mogelijke interacties tussen geneesmiddelen aanzienlijk, waardoor ofwel een super boosting van de PI nodig is met ritonavir, dat toxisch is en slecht wordt verdragen en alleen blijkt te resulteren in adequate geneesmiddelniveaus voor LPV/r, maar niet voor ATV/r of DRV/r of gebruik van rifabutine dat niet samen met andere antimycobacteriële middelen is geformuleerd en leidt tot een hoge pilbelasting die de therapietrouw beïnvloedt. De aanvoer van rifabutine is onbetrouwbaar in Kenia.

Geen enkele studie heeft een overstapstrategie van PI/r naar DTG geëvalueerd voor eerder behandelde patiënten met virale onderdrukking bij wie een eerder eerstelijnsregime bestaande uit een NNRTI + NRTI's niet is gelukt. Als een dergelijke strategie niet-inferieur blijkt te zijn aan de huidige zorgstandaard, zou dit grote gevolgen hebben voor de huidige distributie van regimes in Kenia en vergelijkbare instellingen, waardoor een overgang van bijna 75% van de huidige tweedelijnspatiënten van PI / r mogelijk wordt. -gebaseerd op DTG-gebaseerde tweedelijns met lagere kosten, verbeterde verdraagbaarheid, verminderd risico op toxiciteit, verminderd risico op interacties tussen geneesmiddelen en lagere pilbelasting.

Samenvatting van eerdere studies

Een recent onderzoek heeft aangetoond dat een tweedelijnsregime van dolutegravir (DTG) + 2 NRTI's superieur is aan LPV/r + 2 NRTI's na het falen van een eerstelijnsregime van NNRTI + 2 NRTI's in aanwezigheid van een volledig actieve NRTI in de tweede lijn. lijn (rond 2019). De studie sloot patiënten uit die geen volledig actieve NRTI hadden voor de tweede lijn, dus de resultaten kunnen alleen rechtstreeks worden toegepast op scenario's waarin de activiteit van de NRTI's betrouwbaar kan worden voorspeld na eerstelijnsfalen of waar DRT-resultaten beschikbaar zijn.

De nationale ARV-richtlijnen in Kenia bevelen ook aan dat patiënten die een alternatief eerstelijnsregime volgen, hetzij op basis van NNRTI of op basis van PI/r, met virologische onderdrukking, moeten worden overgeschakeld op DTG/TDF/3TC. Het bewijs voor deze strategie is afkomstig van twee onderzoeken die aantonen dat de overstap van patiënten met virusonderdrukking naar DTG-gebaseerde eerstelijnsregimes geassocieerd was met niet-inferieure virusonderdrukking, verbeterde patiënttevredenheid en verbeterde lipidenprofielen.

In het NEAT022-onderzoek namen onderzoekers oudere personen of mensen met een hoog risico op hart- en vaatziekten op met als doel de werkzaamheid en impact te analyseren van een overstap van een gebooste PI naar dolutegravir. Deelnemers hadden hiv-RNA onderdrukt terwijl ze een gebooste PI en twee NRTI's gebruikten, zonder gedocumenteerde NRTI-resistentiemutaties of eerder virologisch falen. Alle deelnemers waren ouder dan 50 of hadden een door Framingham geschat 10-jaarsrisico op cardiovasculaire gebeurtenissen van meer dan 10%. 415 personen werden gerandomiseerd om twee NRTI's plus een gebooste PI voort te zetten of over te schakelen op dolutegravir met behoud van dezelfde NRTI's. Na 48 weken handhaafde 97,5% van de personen in de versterkte PI-arm virologische onderdrukking vergeleken met 94,5% in de dolutegravir-switcharm (een niet-statistisch significant verschil). Met name de lipidenparameters en het cardiovasculaire risico verbeterden aanzienlijk in de switch-arm.

Hypothese Het overschakelen van virologisch onderdrukte, INSTI-naïeve hiv-1-positieve volwassenen (≥ 18 jaar oud) op PI/r-gebaseerde tweedelijns ARV-regimes is niet-inferieur aan het voortzetten van het PI/r-gebaseerde regime, zoals bepaald door het risico op ontwikkeling virologisch falen met 48 weken.

Primaire doelstelling Het evalueren van de non-inferioriteit van het overschakelen naar een DTG-bevattend regime ten opzichte van het handhaven van een PI/r-bevattend tweedelijnsregime bij virologisch onderdrukte, INSTI-naïeve hiv-1-positieve volwassenen (≥ 18 jaar oud), zoals bepaald door het hebben van hiv -1 RNA ≥ 50 kopieën/ml in week 48.

Secundaire doelstellingen Beoordelen van de impact van het overschakelen op DTG op de ontwikkeling van virologisch falen in week 24 Beoordelen van de impact van overschakelen op DTG op het behoud van virologische onderdrukking in week 24 en 48 Beoordelen van de impact van overschakelen op DTG op verandering in CD4-telling in week 24 en 48 Om de impact te beoordelen van het overschakelen op DTG op verandering in cardiovasculair risico zoals bepaald door verandering in lipidewaarden (totaal cholesterol, LDL, HDL, triglyceriden en TC:HDL-ratio) in week 24 en 48 en verandering in nuchtere bloedglucose in week 24 en 48 Onderzoeken wat de impact is van het overschakelen op DTG op verandering in antropometrische metingen (gewicht, body-mass index, taille-heupverhouding, middelomtrek) Onderzoeken wat de impact is van overstappen op DTG op veiligheid en verdraagbaarheid Onderzoeken wat de impact is van overstappen naar DTG op patiënttevredenheid, zoals bepaald met de HIV Treatment Satisfaction Questionnaire Om te onderzoeken of uitkomsten verschillen op basis van de gebruikte PI/r Om te onderzoeken of uitkomsten verschillen op basis van de gebruikte NRTI (TDF, ABC of AZT) Om te onderzoeken of uitkomsten verschillen voor patiënten die tijdens het onderzoek om klinische redenen van NRTI wisselen ten opzichte van patiënten die niet van NRTI wisselen tijdens het onderzoek. deelnemers die voldoen aan protocolgedefinieerd virologisch falen

Onderzoeksopzet Dit is een open-label, gerandomiseerde, non-inferioriteit, multicenter studie gedurende 48 weken, die de werkzaamheid en veiligheid beschrijft van het overschakelen van een tweedelijns ARV-regime met een met ritonavir versterkte proteaseremmer plus 2 NRTI's naar DTG plus 2 NRTI's bij patiënten die gedurende ten minste 12 weken virologische onderdrukking hebben bereikt en die niet eerder aan INSTI zijn blootgesteld. Deelnemers worden bij baseline gerandomiseerd om op hun pre-inschrijving PI/r te blijven of over te stappen naar DTG. Deelnemers zullen de NRTI's van hun pre-inschrijvingsregime in beide armen voortzetten.

Onderzoeksprocedures Studiebezoeken vinden plaats bij screening, baseline en week 4, 12, 24, 36 en 48 (met een verlenging van 4 weken zoals vereist voor het bevestigen van HIV-1 RNA-niveaus binnen het momentopnamevenster van de FDA).

HIV-1 RNA viral load wordt uitgevoerd bij de screening en in week 4, 12, 24 en 48. Als HIV-1 RNA ≥ 50 kopieën/ml is, zal ten minste twee weken na het detecteerbare resultaat een herhalingstest worden uitgevoerd om virologisch falen te bevestigen. Een herhaald HIV-1 RNA-resultaat van ≥ 50 kopieën/ml is bevestigd door het protocol gedefinieerd virologisch falen (PDVF) en genotypische resistentietesten zullen worden uitgevoerd.

Andere routineonderzoeken omvatten CD4, volledig bloedbeeld, serumcreatinine, alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, totaal cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden, HBsAg, serumglucose, patiënttevredenheidsvragenlijsten (HIVTSQ) en urine-zwangerschapstest bij vrouwen van een kind. -dragend potentieel. In verzachtende omstandigheden, zoals reisbeperkingen of sluitingen van faciliteiten vanwege het risico op COVID-19-infectie of andere onverwachte gebeurtenissen, kunnen telefoontjes worden gebruikt om zoveel mogelijk informatie over de CRF's voor de geplande studiebezoeken in te vullen, en er worden regelingen getroffen voor laboratoriumonderzoek. monsters die moeten worden genomen bij of in de buurt van het huis van de proefpersoon.

Het staat een deelnemer vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek. Daarnaast kunnen de onderzoekers om redenen van medisch voorzichtigheid besluiten de studiemedicatie stop te zetten. Deze deelnemers worden gevolgd tot 48 weken.

Als een deelnemer PDVF ervaart (twee opeenvolgende HIV-1 RNA-niveaus van 50 kopieën/ml of meer, genomen met een tussenpoos van ten minste 14 dagen), moet de onderzoeks-PI/co-PI onmiddellijk worden geïnformeerd voor aanbevelingen voor het beheer, waaronder genotypische geneesmiddelresistentietesten . De deelnemers zullen worden gevraagd om alle studiebezoeken bij te wonen.

Studiemedicatie kan ook worden stopgezet in de volgende gevallen:

Als de deelnemer zijn toestemming intrekt Als de deelnemer vervanging van de PI/r of DTG nodig heeft vanwege interacties tussen geneesmiddelen of toxiciteit. Wijzigingen aan de NRTI's zijn toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd, en wijzigingen binnen de PI/r-klasse (bijv. van LPV/r naar ATV/r) zijn toegestaan ​​indien dit vereist is vanwege nationale beperkingen in de toeleveringsketen. Dosisaanpassingen die nodig zijn om interacties tussen geneesmiddelen te beheersen, zijn toegestaan, volgens de productmonografie voor het geneesmiddel. bijkomende ziekte, onaanvaardbare toxiciteit) dat het voor hen het beste is om de onderzoeksmedicatie te stoppen De proefpersoon voldoet niet aan de protocolvereisten, inclusief slechte therapietrouw, of werkt niet samen met onderzoekers

Bij een vrouwelijke proefpersoon die DTG krijgt en die tijdens het onderzoek zwanger wordt, moet de DTG onmiddellijk worden teruggetrokken om verdere blootstelling aan het embryo/de foetus te voorkomen. Uitzonderingen kunnen worden besproken met Ethics en ViiV in situaties waarin de voordelen van het voortzetten van de zwangere vrouw op DTG opwegen tegen de mogelijke risico's.

Om het risico voor proefpersonen, onderzoekspersoneel en ander personeel op de onderzoekslocaties te minimaliseren, zullen er voorzorgsmaatregelen worden genomen om het risico op overdracht van COVID-19 te verminderen in overeenstemming met de richtlijnen van het Ministerie van Volksgezondheid en de richtlijnen van de Ethische Beoordelingscommissie.

Bron en dosis van de producten

Deelnemers worden gerandomiseerd om hun pre-inschrijving PI/r voort te zetten of over te stappen van PI/r naar DTG terwijl ze doorgaan met de NRTI's van het pre-inschrijvingsregime. Wijzigingen aan de NRTI's zijn tijdens de onderzoeksperiode alleen toegestaan ​​voor klinische indicaties. Wijzigingen binnen de PI/r-klasse zijn toegestaan ​​(bijv. van LPV/r naar ATV/r) indien vereist door beperkingen in de nationale toeleveringsketen.

ARV's zullen aan alle deelnemers worden verstrekt via het Keniaanse nationale ARV-voorzieningswijzigingsmechanisme, dat generieke vaste-dosiscombinaties gebruikt, indien beschikbaar. Voor deelnemers die gerandomiseerd worden om over te stappen van PI/r+ABC/3TC naar DTG+ABC/3TC, zal ViiV de enkelvoudige tablet met een vaste dosis DTG/ABC/3TC in de commerciële vorm van Triumeq® leveren.

Deelnemers die gerandomiseerd zijn om DTG te nemen, nemen eenmaal daags een tablet van 50 mg, hetzij als een enkele tablet in combinatie met een afzonderlijke tablet met een vaste dosiscombinatie van NRTI's, hetzij als onderdeel van een combinatie met een vaste dosis van DTG 50 mg en de NRTI's, zoals beschikbaar via de landelijke aanbodswijziging of via ViiV (in het geval van DTG/ABC/3TC).

Deelnemers krijgen een voorraad ARV's voor 4 weken bij baseline, een voorraad voor 8 weken in week 4 en een voorraad voor 12 weken in week 12, 24 en 36.

Aantal en type deelnemers

De verwachte steekproefomvang is 766 deelnemers (383 per onderzoeksarm). De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het primaire eindpunt van HIV-1 RNA ≥ 50 kopieën/ml in week 48 met behulp van de FDA-snapshotmethode voor de Intent-to-Treat Exposed (ITT-E)-populatie. Bij de berekening van de steekproefomvang wordt ervan uitgegaan dat het werkelijke verschil in werkzaamheid tussen de behandelingsarmen nul is en dat het algehele percentage virologisch falen 3% is in week 48. Een totaal van 766 deelnemers (383 deelnemers per onderzoeksarm) is vereist om ten minste 90% power te leveren om non-inferioriteit aan te tonen voor de DTG-arm, vergeleken met de controle-arm, met een eenzijdig significantieniveau van 2,5% en niet- minderwaardigheidsmarge van 4%.

Studie Locatie:

Alle studielocaties bevinden zich in Kenia en omvatten: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital en Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.