Druhý řádek Přepněte na studii Dolutegravir (2SD)

Pozadí a účel výzkumu:

Současné keňské národní antiretrovirové (ARV) směrnice doporučují, aby pacienti po selhání režimu první linie založené na NNRTI přešli na režim druhé linie s ritonavirem posíleným inhibitorem proteázy (PI/r) + 2 nukleosidovými inhibitory reverzního transkriptu. Několik randomizovaných studií podporuje toto sekvenování, a to i bez výsledků testování lékové rezistence, které by vedly k výběru NRTI druhé linie. Keňské směrnice doporučují režimy druhé linie založené na PI/r již více než deset let a v podstatě všichni pacienti druhé linie v Keni jsou v současnosti na režimech založených na PI/r, přičemž přibližně 75 % těchto pacientů je v současnosti virově suprimováno.

Zátěž pilulkami, dlouhodobá toxicita, problémy se snášenlivostí, lékové interakce a vyšší náklady na režimy obsahující PI/r jsou značnými nevýhodami současných režimů druhé linie v Keni a velké části subsaharské Afriky. V kontextu s vysokou prevalencí tuberkulózy (TBC) je dopad potenciálních lékových interakcí značný, což vyžaduje buď superposílení PI ritonavirem, který je toxický a špatně tolerovaný a který vede pouze k adekvátním hladinám léku pro LPV/r, ale ne pro ATV/r nebo DRV/r nebo použití rifabutinu, který není formulován společně s jinými antimykobakteriálními činidly a vede k vysoké zátěži pilulkami ovlivňující adherenci. Dodávky rifabutinu jsou v Keni nespolehlivé.

Žádná studie nehodnotila strategii přechodu z PI/r na DTG u pacientů již dříve léčených virem suprimovanou léčbou, u kterých selhal předchozí režim první linie sestávající z NNRTI + NRTI. Pokud se zjistí, že taková strategie není horší než současný standard péče, mělo by to zásadní důsledky pro distribuci současných režimů v Keni a podobných prostředích, což by umožnilo přechod téměř 75 % současných pacientů druhé linie z PI/r. – založené na druhé linii založené na DTG s nižšími náklady, zlepšenou snášenlivostí, sníženým rizikem toxicity, sníženým rizikem lékových interakcí a nižší zátěží pilulkami.

Shrnutí předchozích studií

Nedávná studie ukázala, že režim druhé linie dolutegraviru (DTG) + 2 NRTI je lepší než LPV/r + 2 NRTI poté, co selhal režim první linie NNRTI + 2 NRTI v přítomnosti plně aktivního NRTI ve druhém linka (asi 2019). Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří neměli plně aktivní NRTI pro druhou linii, takže výsledky lze přímo aplikovat pouze na scénáře, kde lze spolehlivě předpovědět aktivitu NRTI po selhání první linie nebo kde jsou k dispozici výsledky DRT.

Kenya National ARV Guidelines také doporučují, aby pacienti s alternativním režimem první linie, buď založeným na NNRTI nebo na PI/r, s virologickou supresí, byli převedeni na DTG/TDF/3TC. Důkazy pro tuto strategii pocházejí ze dvou studií, které ukazují, že přechod pacientů s virovou supresí na režimy první linie založené na DTG byl spojen s non-inferiorní virovou supresí, zlepšenou spokojeností pacientů a zlepšenými lipidovými profily.

Do studie NEAT022 výzkumní pracovníci zahrnuli starší jedince nebo osoby s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění s cílem analyzovat účinnost a dopad změny z posíleného PI na dolutegravir. Účastníci suprimovali HIV RNA při užívání zesíleného PI a dvou NRTI bez zdokumentovaných mutací rezistence vůči NRTI nebo předchozího virologického selhání. Všichni účastníci byli starší 50 let nebo měli podle Framinghama odhadované 10leté riziko kardiovaskulárních příhod vyšší než 10 %. 415 jedinců bylo randomizováno k pokračování ve dvou NRTI plus posílený PI nebo k přechodu na dolutegravir při zachování stejných NRTI. Po 48 týdnech si virologickou supresi udrželo 97,5 % jedinců ve větvi s posíleným PI ve srovnání s 94,5 % ve větvi se změnou dolutegraviru (statisticky nevýznamný rozdíl). Zejména se významně zlepšily lipidové parametry a kardiovaskulární riziko v rameni s přepínačem.

Hypotéza Přepnutí virologicky suprimovaných, INSTI naivních HIV-1 pozitivních dospělých (≥ 18 let) na ARV režimy druhé linie založené na PI/r není horší než pokračování režimu založeného na PI/r, jak je určeno rizikem rozvoje virologické selhání do 48 týdnů.

Primární cíl Vyhodnotit non-inferioritu přechodu na režim obsahující DTG ve srovnání s udržením režimu druhé linie obsahující PI/r u virologicky suprimovaných, INSTI-naivních HIV-1 pozitivních dospělých (≥ 18 let), jak bylo stanoveno na základě HIV -1 RNA ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu.

Sekundární cíle Posoudit dopad přechodu na DTG na rozvoj virologického selhání ve 24. týdnu Posoudit dopad přechodu na DTG na udržení virologické suprese ve 24. a 48. týdnu Posoudit dopad přechodu na DTG na změnu počtu CD4 v týdnu týden 24 a 48 Posoudit dopad přechodu na DTG na změnu kardiovaskulárního rizika, jak je určeno změnou hodnot lipidů (celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy a poměr TC:HDL) ve 24. a 48. týdnu a změnou glykémie nalačno ve 24. a 48. týdnu Zkoumat dopad přechodu na DTG na změnu antropometrických měření (hmotnost, index tělesné hmotnosti, poměr pasu a boků, obvod pasu) Zkoumat dopad přechodu na DTG na bezpečnost a snášenlivost Zkoumat dopad přechodu na DTG na základě spokojenosti pacienta, jak je určeno dotazníkem spokojenosti s léčbou HIV Zkoumat, zda se výsledky liší na základě použitého PI/r Zjistit, zda se výsledky liší na základě použitého NRTI (TDF, ABC nebo AZT) Zjistit, zda se výsledky se liší u pacientů, kteří během studie změnili NRTI z klinických důvodů ve srovnání s pacienty, kteří během studie neměnili NRTI Zkoumání, zda se výsledky liší na základě toho, zda byly NRTI změněny z první linie na druhou linii Popsat vzorce genotypové rezistence pro účastníci setkání protokolem definované virologické selhání

Design studie Toto je otevřená, randomizovaná, non-inferiorita, multicentrická studie po dobu 48 týdnů, popisující účinnost a bezpečnost přechodu z ARV režimu druhé linie obsahujícího ritonavirem posílený inhibitor proteázy plus 2 NRTI na DTG plus 2 NRTI u pacientů, kteří dosáhli virologické suprese po dobu alespoň 12 týdnů a bez předchozí expozice INSTI. Účastníci budou na začátku randomizováni, aby zůstali na svém PI/r před zápisem nebo přešli na DTG. Účastníci budou pokračovat v NRTI z jejich předregistračního režimu v obou větvích.

Výzkumné postupy Studijní návštěvy se budou konat ve screeningu, na začátku a ve 4., 12., 24., 36. a 48. týdnu (s prodloužením o 4 týdny, jak je požadováno pro potvrzení hladin HIV-1 RNA v rámci okna FDA).

Virové zatížení HIV-1 RNA bude provedeno při screeningu a týdnech 4, 12, 24 a 48. Pokud je HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, provede se opakování testu alespoň dva týdny po detekovatelném výsledku, aby se potvrdilo virologické selhání. Opakovaný výsledek HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml je potvrzeným protokolem definovaným virologickým selháním (PDVF) a bude provedeno testování genotypové rezistence.

Další rutinní studie budou zahrnovat CD4, kompletní krevní obraz, sérový kreatinin, alaninaminotransferázu, aspartátaminotransferázu, celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, HBsAg, sérovou glukózu, dotazníky spokojenosti pacientů (HIVTSQ) a těhotenský test v moči u dětí. -nosný potenciál. Za polehčujících okolností, jako jsou cestovní omezení nebo uzavření zařízení z důvodu rizika infekce COVID-19 nebo jiných neočekávaných událostí, mohou být telefonní hovory použity k doplnění co největšího množství informací o CRF pro plánované studijní návštěvy a ujednání pro laboratoře. vzorky odebrané v domově subjektu nebo v jeho blízkosti.

Účastník může ze studie kdykoli odstoupit. Kromě toho se zkoušející mohou rozhodnout, z důvodů lékařské opatrnosti, přestat studované léky. Tito účastníci budou sledováni po dobu 48 týdnů.

Pokud se u kteréhokoli účastníka objeví PDVF (dvě po sobě jdoucí hladiny HIV-1 RNA 50 kopií/ml nebo více, odebrané s odstupem alespoň 14 dnů), musí být PI/co-PI studie okamžitě informován o doporučeních vedení, která budou zahrnovat testování genotypové rezistence na léky. . Účastníci budou požádáni, aby se zúčastnili všech studijních návštěv.

Studovaná medikace může být také přerušena v následujících případech:

Pokud účastník odvolá svůj souhlas Pokud účastník požaduje náhradu PI/r nebo DTG z důvodu lékových interakcí nebo toxicity. Změny NRTI jsou povoleny, pokud je to klinicky indikováno, a změny v rámci třídy PI/r (např. z LPV/r na ATV/r) jsou povoleny, pokud je to vyžadováno kvůli omezením národního dodavatelského řetězce. Úpravy dávek potřebné pro zvládnutí lékových interakcí jsou povoleny v souladu s produktovou monografií pro daný lék, pokud vyšetřovatelé uváží, že je to v zájmu subjektu (tj. interkurentní onemocnění, nepřijatelná toxicita), že je pro ně nejlepší přestat studovanou medikaci Subjekt nesplňuje požadavky protokolu, včetně špatného dodržování, nebo nespolupracuje s výzkumníky

Ženě, která dostává DTG a která během studie otěhotní, musí být DTG okamžitě odebrána, aby se eliminovala další expozice embrya/plodu. Výjimky mohou být projednány s Ethics a ViiV v situacích, kdy přínosy pokračování těhotné ženy v DTG převažují nad potenciálními riziky.

Aby se minimalizovalo riziko pro subjekty, studijní personál a další personál na místech studie, budou přijata opatření ke snížení rizika přenosu COVID-19 v souladu s pokyny Ministerstva zdravotnictví a pokyny Výboru pro etický přezkum.

Zdroj a dávka produktů

Účastníci budou náhodně vybráni tak, aby pokračovali ve svém předregistračním PI/r nebo přešli z PI/r na DTG a zároveň pokračovali v NRTI z režimu předběžného zápisu. Změny NRTI jsou povoleny po celou dobu studie pouze pro klinické indikace. Změny v rámci třídy PI/r jsou povoleny (např. z LPV/r na ATV/r), pokud to vyžadují omezení v národním dodavatelském řetězci.

ARV budou poskytnuta všem účastníkům prostřednictvím keňského národního mechanismu změny nabídky ARV, který používá generické kombinace fixních dávek, pokud jsou k dispozici. Účastníkům, kteří jsou randomizováni k přechodu z PI/r+ABC/3TC na DTG+ABC/3TC, bude ViiV poskytovat jednotabletovou fixní kombinaci DTG/ABC/3TC v komerční formě Triumeq®.

Účastníci, kteří jsou randomizováni k užívání DTG, budou užívat 50 mg tabletu jednou denně, buď jako jednu tabletu v kombinaci se samostatnou tabletou s fixní kombinací NRTI nebo jako součást fixní kombinace DTG 50 mg a NRTI, jak je k dispozici prostřednictvím národní změny dodávek nebo ViiV (v případě DTG/ABC/3TC).

Účastníkům bude podávána dávka ARV na 4 týdny na začátku, dávka na 8 týdnů ve 4. týdnu a dávka na 12 týdnů ve 12., 24. a 36. týdnu.

Počet a typ účastníků

Předpokládaná velikost vzorku je 766 účastníků (383 na větev studie). Výpočet velikosti vzorku je založen na primárním koncovém bodu HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu za použití metody FDA snapshot pro populaci vystavenou záměrné léčbě (ITT-E). Výpočet velikosti vzorku předpokládá, že skutečný rozdíl v účinnosti mezi léčebnými rameny je nulový a že celková míra virologického selhání je ve 48. týdnu 3 %. Celkem 766 účastníků (383 účastníků na rameno studie) musí poskytnout alespoň 90% sílu k prokázání non-inferiority pro rameno DTG ve srovnání s kontrolním ramenem, s jednostrannou hladinou významnosti 2,5 % a ne rozpětí méněcennosti 4 %.

Místo studia:

Všechna studijní místa jsou v Keni a zahrnují: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital a Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.