Étude sur le passage au dolutégravir en deuxième intention (2SD)

Contexte et objectif de la recherche :

Les directives nationales actuelles du Kenya sur les antirétroviraux (ARV) recommandent qu'après l'échec d'un traitement de première intention à base d'INNTI, les patients doivent passer à un traitement de deuxième intention avec un inhibiteur de la protéase (IP/r) boosté par le ritonavir + 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcription inverse. Plusieurs essais randomisés soutiennent ce séquençage, même sans les résultats des tests de résistance aux médicaments pour guider le choix des INTI de deuxième intention. Les lignes directrices du Kenya recommandent des schémas thérapeutiques de deuxième intention à base d'IP/r depuis plus d'une décennie et pratiquement tous les patients de deuxième intention au Kenya suivent actuellement des schémas thérapeutiques à base d'IP/r, environ 75 % de ces patients étant actuellement viralement supprimés.

Le fardeau des pilules, les toxicités à long terme, les problèmes de tolérabilité, les interactions médicamenteuses et le coût plus élevé des schémas thérapeutiques contenant des IP/r sont des inconvénients considérables des schémas thérapeutiques actuels de deuxième intention au Kenya et dans une grande partie de l'Afrique subsaharienne. Dans les contextes à forte prévalence de tuberculose (TB), l'impact des interactions médicamenteuses potentielles est considérable, nécessitant soit une suramplification de l'IP avec du ritonavir qui est toxique et mal toléré et qui n'a entraîné que des niveaux de médicament adéquats pour le LPV/r mais pas pour ATV/r ou DRV/r ou, l'utilisation de la rifabutine qui n'est pas co-formulée avec d'autres agents anti-mycobactériens et entraîne une charge élevée de pilules affectant l'observance. L'approvisionnement en rifabutine n'est pas fiable au Kenya.

Aucune étude n'a évalué une stratégie de passage de l'IP/r au DTG pour les patients prétraités par un traitement viralement supprimé qui ont échoué à un traitement de première ligne antérieur consistant en un INNTI + INTI. Si une telle stratégie s'avérait non inférieure à la norme de soins actuelle, elle aurait des implications majeures pour la distribution actuelle des schémas thérapeutiques au Kenya et dans des contextes similaires, permettant une transition de près de 75 % des patients actuels de deuxième intention de l'IP/r à base de DTG avec un coût inférieur, une meilleure tolérance, un risque réduit de toxicité, un risque réduit d'interactions médicamenteuses et une charge de pilules réduite.

Résumé des études antérieures

Une étude récente a montré qu'un schéma de deuxième intention dolutégravir (DTG) + 2 INTI est supérieur au LPV/r + 2 INTI après échec d'un schéma de première intention NNRTI + 2 INTI en présence d'un INTI pleinement actif dans le deuxième (Aboud 2019). L'étude a exclu les patients qui n'avaient pas d'INTI pleinement actif pour la deuxième ligne, de sorte que les résultats ne peuvent être directement appliqués qu'aux scénarios où l'on peut prédire de manière fiable l'activité des INTI après l'échec de la première ligne ou lorsque les résultats du DRT sont disponibles.

Les directives nationales sur les ARV du Kenya recommandent également que les patients sous traitement alternatif de première intention, soit à base d'INNTI, soit à base d'IP/r, avec suppression virologique doivent passer au DTG/TDF/3TC. Les preuves de cette stratégie proviennent de deux études montrant que le passage de patients dont la charge virale était supprimée à des schémas thérapeutiques de première intention à base de DTG était associé à une suppression virale non inférieure, à une amélioration de la satisfaction des patients et à une amélioration des profils lipidiques.

Dans l'étude NEAT022, les chercheurs ont recruté des personnes âgées ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire dans le but d'analyser l'efficacité et l'impact d'un changement d'un IP boosté au dolutégravir. Les participants avaient supprimé l'ARN du VIH tout en prenant un IP boosté et deux INTI, sans mutations de résistance aux INTI documentées ni échec virologique antérieur. Tous les participants étaient âgés de plus de 50 ans ou avaient un risque d'événements cardiovasculaires sur 10 ans estimé par Framingham supérieur à 10 %. 415 personnes ont été randomisées pour poursuivre deux INTI plus un IP boosté ou passer au dolutégravir tout en conservant les mêmes INTI. Après 48 semaines, 97,5 % des personnes du bras IP boosté ont maintenu la suppression virologique contre 94,5 % dans le bras switch dolutégravir (une différence non statistiquement significative). Notamment, les paramètres lipidiques et le risque cardiovasculaire se sont significativement améliorés dans le bras switch.

Hypothèse Le passage des adultes séropositifs au VIH-1 virologiquement supprimés et naïfs d'INSTI (≥ 18 ans) aux régimes ARV de deuxième intention à base d'IP/r n'est pas inférieur à la poursuite du régime à base d'IP/r, tel que déterminé par le risque de développer échec virologique à 48 semaines.

Objectif principal Évaluer la non-infériorité du passage à un schéma thérapeutique contenant du DTG par rapport au maintien d'un schéma thérapeutique de deuxième intention contenant des IP/r chez des adultes séropositifs virologiquement supprimés et naïfs d'INSTI (≥ 18 ans) comme déterminé par le fait d'avoir le VIH -1 ARN ≥ 50 copies/ml à la semaine 48.

Objectifs secondaires Évaluer l'impact du passage au DTG sur le développement de l'échec virologique à la semaine 24 Évaluer l'impact du passage au DTG sur le maintien de la suppression virologique aux semaines 24 et 48 Évaluer l'impact du passage au DTG sur le changement du nombre de CD4 à semaines 24 et 48 Évaluer l'impact du passage au DTG sur l'évolution du risque cardiovasculaire tel que déterminé par l'évolution des valeurs lipidiques (cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides et rapport CT/HDL) aux semaines 24 et 48 et l'évolution de la glycémie à jeun aux semaines 24 et 48 Étudier l'impact du passage au DTG sur la modification des mesures anthropométriques (poids, indice de masse corporelle, rapport taille-hanche, tour de taille) Étudier l'impact du passage au DTG sur la sécurité et la tolérabilité Étudier l'impact de passer au DTG sur la satisfaction du patient, tel que déterminé par le questionnaire de satisfaction du traitement du VIH Pour rechercher si les résultats diffèrent en fonction de l'IP/r utilisé Pour rechercher si les résultats diffèrent en fonction de l'INTI utilisé (TDF, ABC ou AZT) Pour rechercher si les résultats diffèrent pour les patients qui changent d'INTI pour des raisons cliniques au cours de l'étude par rapport aux patients qui ne changent pas d'INTI au cours de l'étude Étudier si les résultats diffèrent selon que les INTI sont passés de la première ligne à la deuxième ligne Décrire les schémas de résistance génotypique pour participants rencontrant un échec virologique défini par le protocole

Conception de l'étude Il s'agit d'un essai multicentrique ouvert, randomisé, de non-infériorité sur 48 semaines, décrivant l'efficacité et l'innocuité du passage d'un traitement ARV de deuxième ligne contenant un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir plus 2 INTI à DTG plus 2 INTI chez les patients ayant obtenu une suppression virologique pendant au moins 12 semaines et sans exposition préalable aux INSTI. Les participants seront randomisés au départ pour rester sur leur IP/r de pré-inscription ou passer au DTG. Les participants poursuivront les INTI de leur régime de pré-inscription dans les deux bras.

Procédures de recherche Les visites d'étude auront lieu au dépistage, au départ et aux semaines 4, 12, 24, 36 et 48 (avec une prolongation de 4 semaines si nécessaire pour confirmer les niveaux d'ARN du VIH-1 dans la fenêtre d'instantané de la FDA).

La charge virale de l'ARN du VIH-1 sera effectuée lors du dépistage et des semaines 4, 12, 24 et 48. Si l'ARN du VIH-1 est ≥ 50 copies/ml, un nouveau test sera effectué au moins deux semaines après le résultat détectable pour confirmer l'échec virologique. Un résultat répété d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml est un échec virologique défini par le protocole (PDVF) confirmé et un test de résistance génotypique sera effectué.

D'autres examens de routine de l'étude comprendront les CD4, la formule sanguine complète, la créatinine sérique, l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, le cholestérol total, les HDL, les LDL, les triglycérides, l'HBsAg, la glycémie, les questionnaires de satisfaction des patients (HIVTSQ) et le test de grossesse urinaire chez les femmes ou les enfants. -potentiel portant. Dans des circonstances atténuantes, telles que des restrictions de voyage ou des fermetures d'établissements en raison d'un risque d'infection au COVID-19 ou d'autres événements imprévus, les appels téléphoniques peuvent être utilisés pour compléter autant d'informations que possible sur les CRF pour les visites d'étude prévues, et les dispositions prises pour le laboratoire échantillons à prélever au domicile ou à proximité du domicile du sujet.

Un participant est libre de se retirer de l'étude à tout moment. De plus, les investigateurs peuvent décider, pour des raisons de prudence médicale, d'arrêter les médicaments à l'étude. Ces participants seront suivis jusqu'à 48 semaines.

Si des participants subissent une PDVF (deux niveaux consécutifs d'ARN du VIH-1 de 50 copies/ml ou plus pris à au moins 14 jours d'intervalle), le PI/co-PI de l'étude doit être immédiatement informé des recommandations de prise en charge, qui comprendront des tests génotypiques de résistance aux médicaments. . Les participants seront invités à assister à toutes les visites d'étude.

Les médicaments à l'étude peuvent également être interrompus dans les cas suivants :

Si le participant retire son consentement Si le participant nécessite une substitution de l'IP/r ou du DTG en raison d'interactions médicamenteuses ou d'une toxicité. Les modifications des INTI sont autorisées si elles sont cliniquement indiquées, et les modifications au sein de la classe IP/r (par exemple, de LPV/r à ATV/r) sont autorisées si cela est nécessaire en raison des limitations de la chaîne d'approvisionnement nationale. Les ajustements de dose nécessaires pour gérer les interactions médicamenteuses sont autorisés, conformément à la monographie de produit du médicament. Si les investigateurs considèrent dans l'intérêt du sujet (c.-à-d. maladie intercurrente, toxicité inacceptable) qu'il est préférable pour eux d'arrêter le médicament à l'étude Le sujet ne se conforme pas aux exigences du protocole, y compris une mauvaise observance, ou ne coopère pas avec les investigateurs

Un sujet féminin recevant du DTG qui tombe enceinte au cours de l'étude doit immédiatement se faire retirer son DTG pour éliminer toute exposition supplémentaire à l'embryon/au fœtus. Des exceptions peuvent être discutées avec l'éthique et ViiV dans les situations où les avantages de poursuivre la femme enceinte sous DTG l'emportent sur les risques potentiels.

Afin de minimiser les risques pour les sujets, le personnel de l'étude et les autres membres du personnel sur les sites de l'étude, des précautions seront prises pour réduire le risque de transmission de la COVID-19 conformément aux directives du ministère de la Santé et aux directives du comité d'examen éthique.

Source et dose des produits

Les participants seront randomisés pour continuer leur PI/r de pré-inscription ou passer de PI/r à DTG tout en continuant les INTI du régime de pré-inscription. Les modifications des INTI sont autorisées tout au long de la période d'étude uniquement pour les indications cliniques. Les modifications au sein de la classe PI/r sont autorisées (par exemple, de LPV/r à ATV/r) si les limitations de la chaîne d'approvisionnement nationale l'exigent.

Les ARV seront fournis à tous les participants par le biais du mécanisme national de changement d'approvisionnement en ARV du Kenya, qui utilise des combinaisons génériques à dose fixe lorsqu'elles sont disponibles. Pour les participants randomisés pour passer de PI/r+ABC/3TC à DTG+ABC/3TC, ViiV fournira la combinaison à dose fixe à un seul comprimé de DTG/ABC/3TC sous la forme commerciale de Triumeq®.

Les participants randomisés pour prendre du DTG prendront un comprimé de 50 mg une fois par jour, soit sous la forme d'un seul comprimé en association avec un comprimé séparé d'association à dose fixe d'INTI, soit dans le cadre d'une association à dose fixe de DTG 50 mg et d'INTI. disponibles via le changement d'approvisionnement national ou par ViiV (dans le cas de DTG/ABC/3TC).

Les participants recevront un approvisionnement de 4 semaines d'ARV au départ, un approvisionnement de 8 semaines à la semaine 4 et un approvisionnement de 12 semaines aux semaines 12, 24 et 36.

Nombre et type de participants

La taille prévue de l'échantillon est de 766 participants (383 par groupe d'étude). Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur le critère d'évaluation principal de l'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48 en utilisant la méthode d'instantané de la FDA pour la population exposée en intention de traiter (ITT-E). Le calcul de la taille de l'échantillon suppose que la véritable différence d'efficacité entre les bras de traitement est nulle et que le taux d'échec virologique global est de 3 % à la semaine 48. Un total de 766 participants (383 participants par bras d'étude) doit fournir au moins 90 % de puissance pour démontrer la non-infériorité du bras DTG, par rapport au bras contrôle, avec un niveau de signification unilatéral de 2,5 % et non-infériorité. marge d'infériorité de 4%.

Lieu d'étude :

Tous les sites d'étude se trouvent au Kenya et comprennent : l'hôpital national Kenyatta, l'hôpital de niveau 5 de Thika, l'hôpital de niveau 5 de Kiambu et l'hôpital d'enseignement et de référence Jaramogi Oginga Odinga.