Estudio de cambio de segunda línea a dolutegravir (2SD)

Antecedentes y Propósito de la Investigación:

Las Directrices Nacionales Antirretrovirales (ARV) actuales de Kenia recomiendan que después de fracasar con un régimen de primera línea basado en NNRTI, los pacientes deben pasar a un régimen de segunda línea con un inhibidor de la proteasa (PI/r) potenciado con ritonavir + 2 inhibidores de la transcripción inversa de nucleósidos. Varios ensayos aleatorizados respaldan esta secuencia, incluso sin los resultados de las pruebas de resistencia a los medicamentos para guiar la elección de los NRTI de segunda línea. Las pautas de Kenia han recomendado regímenes de segunda línea basados ​​en IP/r durante más de una década y, esencialmente, todos los pacientes de segunda línea en Kenia están actualmente en regímenes basados ​​en IP/r con aproximadamente el 75 % de estos pacientes actualmente con supresión viral.

La carga de píldoras, las toxicidades a largo plazo, los desafíos de tolerabilidad, las interacciones farmacológicas y el mayor costo de los regímenes que contienen IP/r son desventajas considerables de los regímenes actuales de segunda línea en Kenia y gran parte del África subsahariana. En contextos con una alta prevalencia de Tuberculosis (TB), el impacto de las posibles interacciones farmacológicas es considerable, lo que requiere una superpotenciación del IP con ritonavir, que es tóxico y se tolera mal y solo se ha encontrado que da como resultado niveles de fármaco adecuados para LPV/r, pero no para ATV/r o DRV/r o el uso de rifabutina que no está coformulada con otros agentes antimicobacterianos y conduce a una gran cantidad de píldoras que afectan la adherencia. El suministro de rifabutina no ha sido confiable en Kenia.

Ningún estudio ha evaluado una estrategia de cambio de PI/r a DTG para pacientes con tratamiento de supresión viral que han fracasado con un régimen de primera línea anterior que consiste en un NNRTI + NRTI. Si se determina que dicha estrategia no es inferior al estándar de atención actual, tendría implicaciones importantes para la distribución de los regímenes actuales en Kenia y entornos similares, lo que permitiría una transición de casi el 75 % de los pacientes actuales de segunda línea de IP/r -basado en una segunda línea basada en DTG con menor costo, tolerabilidad mejorada, menor riesgo de toxicidad, menor riesgo de interacciones farmacológicas y menor carga de píldoras.

Resumen de estudios previos

Un estudio reciente ha demostrado que un régimen de segunda línea de dolutegravir (DTG) + 2 NRTI es superior a LPV/r + 2 NRTI después de fracasar con un régimen de primera línea de NNRTI + 2 NRTI en presencia de un NRTI completamente activo en el segundo. línea (Aboud 2019). El estudio excluyó a los pacientes que no tenían un NRTI completamente activo para la segunda línea, por lo que los resultados solo se pueden aplicar directamente a escenarios en los que se puede predecir de manera confiable la actividad de los NRTI después del fracaso de la primera línea o donde los resultados de la DRT están disponibles.

Las Directrices Nacionales de ARV de Kenia también recomiendan que los pacientes con un régimen alternativo de primera línea, ya sea basado en NNRTI o basado en IP/r, con supresión virológica deben cambiarse a DTG/TDF/3TC. La evidencia para esta estrategia proviene de dos estudios que muestran que el cambio de pacientes con supresión viral a regímenes de primera línea basados ​​en DTG se asoció con una supresión viral no inferior, mayor satisfacción del paciente y mejores perfiles de lípidos.

En el estudio NEAT022, los investigadores reclutaron a personas mayores o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular con el objetivo de analizar la eficacia y el impacto de un cambio de un IP potenciado a dolutegravir. Los participantes habían suprimido el ARN del VIH mientras tomaban un IP potenciado y dos NRTI, sin mutaciones documentadas de resistencia a NRTI o fracaso virológico previo. Todos los participantes tenían más de 50 años o tenían un riesgo estimado de Framingham de eventos cardiovasculares a 10 años superior al 10%. Se asignó al azar a 415 personas para continuar con dos NRTI más un PI potenciado o cambiar a dolutegravir manteniendo los mismos NRTI. Después de 48 semanas, el 97,5 % de las personas en el grupo de IP reforzado mantuvieron la supresión virológica en comparación con el 94,5 % en el grupo de cambio de dolutegravir (una diferencia no estadísticamente significativa). En particular, los parámetros de lípidos y el riesgo cardiovascular mejoraron significativamente en el brazo de cambio.

Hipótesis El cambio de adultos VIH-1 positivos (≥ 18 años) virológicamente suprimidos y sin tratamiento previo con INSTI a regímenes ARV de segunda línea basados ​​en IP/r no es inferior a continuar con el régimen basado en IP/r, según lo determinado por el riesgo de desarrollar Fracaso virológico a las 48 semanas.

Objetivo principal Evaluar la no inferioridad de cambiar a un régimen que contiene DTG en relación con el mantenimiento de un régimen de segunda línea que contiene IP/r en adultos con VIH-1 virológicamente suprimidos y sin tratamiento previo con INSTI (≥ 18 años) según lo determinado por tener VIH -1 ARN ≥ 50 copias/ml en la semana 48.

Objetivos secundarios Evaluar el impacto de cambiar a DTG en el desarrollo de falla virológica en la semana 24 Evaluar el impacto de cambiar a DTG en el mantenimiento de la supresión virológica en las semanas 24 y 48 Evaluar el impacto de cambiar a DTG en el cambio en el recuento de CD4 en semanas 24 y 48 Evaluar el impacto de cambiar a DTG sobre el cambio en el riesgo cardiovascular determinado por el cambio en los valores de lípidos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos y relación TC:HDL) en las semanas 24 y 48 y el cambio en la glucosa en sangre en ayunas en las semanas 24 y 48 Investigar el impacto de cambiar a DTG en el cambio de las medidas antropométricas (peso, índice de masa corporal, relación cintura-cadera, circunferencia de la cintura) Investigar el impacto de cambiar a DTG en la seguridad y la tolerabilidad Investigar el impacto de cambiar a DTG en la satisfacción del paciente, según lo determinado por el Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento del VIH Para investigar si los resultados difieren según el IP/r utilizado Para investigar si los resultados difieren según el NRTI utilizado (TDF, ABC o AZT) difieren para los pacientes que cambian de NRTI por razones clínicas durante el estudio en relación con los pacientes que no cambian de NRTI durante el estudio Investigar si los resultados difieren en función de si los NRTI se cambiaron de primera línea a segunda línea Describir los patrones de resistencia genotípica para participantes que se encuentran con falla virológica definida por protocolo

Diseño del estudio Este es un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, de no inferioridad durante 48 semanas, que describe la eficacia y la seguridad de cambiar de un régimen ARV de segunda línea que contiene un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir más 2 NRTI a DTG más 2 NRTI en pacientes que hayan logrado la supresión virológica durante al menos 12 semanas y sin exposición previa a INSTI. Los participantes serán aleatorizados al inicio del estudio para permanecer en su PI/r previo a la inscripción o cambiar a DTG. Los participantes continuarán con los NRTI de su régimen previo a la inscripción en ambos brazos.

Procedimientos de investigación Las visitas del estudio se realizarán en la selección, al inicio y en las semanas 4, 12, 24, 36 y 48 (con una extensión de 4 semanas según sea necesario para confirmar los niveles de ARN del VIH-1 dentro de la ventana instantánea de la FDA).

La carga viral del ARN del VIH-1 se realizará en la selección y en las semanas 4, 12, 24 y 48. Si el ARN del VIH-1 es ≥ 50 copias/ml, se repetirá la prueba al menos dos semanas después del resultado detectable para confirmar el fracaso virológico. Un resultado repetido de ARN del VIH-1 de ≥ 50 copias/ml se confirma como falla virológica definida por el protocolo (PDVF) y se realizarán pruebas de resistencia genotípica.

Otras investigaciones de rutina del estudio incluirán CD4, hemograma completo, creatinina sérica, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, HBsAg, glucosa sérica, cuestionarios de satisfacción del paciente (HIVTSQ) y prueba de embarazo en orina en mujeres con niños. -potencial de carga. En circunstancias atenuantes, como restricciones de viaje o cierres de instalaciones debido al riesgo de infección por COVID-19 u otros eventos imprevistos, se pueden usar llamadas telefónicas para completar la mayor cantidad de información posible sobre los CRF para las visitas de estudio programadas y los arreglos necesarios para el laboratorio. muestras que se tomarán en o cerca de la casa del sujeto.

Un participante es libre de retirarse del estudio en cualquier momento. Además, los investigadores pueden decidir, por razones de prudencia médica, suspender los medicamentos del estudio. Estos participantes serán seguidos hasta las 48 semanas.

Si algún participante experimenta PDVF (dos niveles consecutivos de ARN del VIH-1 de 50 copias/ml o más tomados con al menos 14 días de diferencia), se debe informar de inmediato al IP/co-IP del estudio para las recomendaciones de manejo, que incluirán pruebas de resistencia genotípica a los medicamentos. . Se pedirá a los participantes que asistan a todas las visitas del estudio.

La medicación del estudio también puede suspenderse en los siguientes casos:

Si el participante retira su consentimiento Si el participante requiere una sustitución del IP/r o DTG debido a interacciones o toxicidad fármaco-fármaco. Se permiten cambios en los NRTI si están clínicamente indicados, y se permiten cambios dentro de la clase de PI/r (p. ej., de LPV/r a ATV/r) si es necesario debido a las limitaciones de la cadena de suministro nacional. Se permiten los ajustes de dosis requeridos para manejar las interacciones fármaco-fármaco, siguiendo la monografía del producto para el fármaco Si los investigadores lo consideran de interés para el sujeto (es decir, enfermedad intercurrente, toxicidad inaceptable) que es mejor para ellos suspender la medicación del estudio. El sujeto no cumple con los requisitos del protocolo, incluida la mala adherencia, o no coopera con los investigadores.

A una mujer que recibe DTG que queda embarazada durante el estudio se le debe retirar inmediatamente su DTG para eliminar una mayor exposición al embrión/feto. Se pueden discutir excepciones con Ética y ViiV en situaciones en las que los beneficios de continuar con DTG para la mujer embarazada superen los riesgos potenciales.

Para minimizar el riesgo para los sujetos, el personal del estudio y otro personal en los sitios del estudio, se tomarán precauciones para reducir el riesgo de transmisión de COVID-19 de acuerdo con las pautas del Ministerio de Salud y la orientación del Comité de Revisión Ética.

Origen y Dosis de los Productos

Los participantes serán aleatorizados para continuar con su PI/r previo a la inscripción o cambiar de PI/r a DTG mientras continúan con los NRTI del régimen previo a la inscripción. Se permiten cambios en los NRTI durante todo el período de estudio solo para indicaciones clínicas. Se permiten cambios dentro de la clase PI/r (p. ej., de LPV/r a ATV/r) si así lo requieren las limitaciones de la cadena de suministro nacional.

Los ARV se proporcionarán a todos los participantes a través del mecanismo nacional de cambio de suministro de ARV de Kenia, que utiliza combinaciones genéricas de dosis fija cuando están disponibles. Para los participantes que se asignan al azar para cambiar de PI/r+ABC/3TC a DTG+ABC/3TC, ViiV proporcionará la combinación de dosis fija de una sola tableta de DTG/ABC/3TC en la forma comercial de Triumeq®.

Los participantes asignados al azar para tomar DTG tomarán una tableta de 50 mg una vez al día, ya sea como una sola tableta en combinación con una tableta separada de combinación de dosis fija de NRTI o como parte de una combinación de dosis fija de 50 mg de DTG y los NRTI. según disponibilidad a través del cambio de suministro nacional o por ViiV (en el caso de DTG/ABC/3TC).

Los participantes recibirán un suministro de ARV para 4 semanas al inicio, un suministro para 8 semanas en la semana 4 y un suministro para 12 semanas en las semanas 12, 24 y 36.

Número y tipo de participantes

El tamaño de muestra anticipado es de 766 participantes (383 por brazo de estudio). El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el criterio principal de valoración de ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml en la semana 48 utilizando el método instantáneo de la FDA para la población expuesta por intención de tratar (ITT-E). El cálculo del tamaño de la muestra asume que la verdadera diferencia en la eficacia entre los brazos de tratamiento es cero y que la tasa general de fracaso virológico es del 3 % en la semana 48. Se requiere un total de 766 participantes (383 participantes por brazo de estudio) para proporcionar al menos un 90 % de potencia para demostrar la no inferioridad del brazo DTG, en comparación con el brazo de control, con un nivel de significación unilateral del 2,5 % y no margen de inferioridad del 4%.

Ubicación del estudio:

Todos los sitios de estudio están en Kenia e incluyen: el Hospital Nacional Kenyatta, el Hospital de Nivel 5 de Thika, el Hospital de Nivel 5 de Kiambu y el Hospital Docente y de Referencia Jaramogi Oginga Odinga.