Toisen linjan vaihto Dolutegravir Studyyn (2SD)

Tutkimuksen tausta ja tarkoitus:

Nykyiset Kenian kansalliset antiretroviraaliset (ARV) -ohjeet suosittelevat, että NNRTI-pohjaisen ensimmäisen linjan hoito-ohjelman epäonnistuttua potilaiden tulisi siirtyä ritonaviiritehostettuun proteaasi-inhibiittoriin (PI/r) + 2 nukleosidiin käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Useat satunnaistetut tutkimukset tukevat tätä sekvensointia, jopa ilman lääkeresistenssitestien tuloksia, jotka ohjaavat toisen linjan NRTI-lääkkeiden valintaa. Kenian ohjeissa on suositeltu PI/r-pohjaisia ​​toisen linjan hoitoja yli vuosikymmenen ajan, ja käytännössä kaikki Kenian toisen linjan potilaat käyttävät tällä hetkellä PI/r-pohjaisia ​​hoito-ohjelmia, ja noin 75 % näistä potilaista on tällä hetkellä virussuppressoituja.

Pilleritaakka, pitkäaikaiset myrkyllisyydet, siedettävyyshaasteet, lääkkeiden väliset vuorovaikutukset ja PI/r:tä sisältävien hoitojen korkeammat kustannukset ovat huomattavia haittoja nykyisissä toisen linjan hoito-ohjelmissa Keniassa ja suuressa osassa Saharan eteläpuolista Afrikkaa. Kun tuberkuloosin (TB) esiintyvyys on korkea, mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vaikutus on huomattava, mikä edellyttää joko PI:n supertehostamista ritonaviirin kanssa, joka on myrkyllinen ja huonosti siedetty ja jonka on havaittu johtavan vain riittäviin lääketasoihin LPV/r:lle, mutta ei ATV/r:lle tai DRV/r:lle tai rifabutiinille, jota ei ole formuloitu yhdessä muiden antimykobakteeri-aineiden kanssa ja joka johtaa suureen pilleritaakkaan, joka vaikuttaa tarttumiseen. Rifabutiinin tarjonta on ollut epäluotettavaa Keniassa.

Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole arvioitu vaihtostrategiaa PI/r:stä DTG:hen potilailla, jotka ovat saaneet virussuppressoitua hoitoa ja joille aiempi NNRTI- ja NRTI-lääkkeistä koostuva ensilinjan hoito ei ole epäonnistunut. Jos tällaisen strategian todetaan olevan ei huonompi kuin nykyinen hoitotaso, sillä olisi suuria vaikutuksia nykyiseen hoito-jakaumaan Keniassa ja vastaavissa ympäristöissä, mikä mahdollistaisi lähes 75 prosentin siirtymisen nykyisistä toisen linjan potilaista PI/r-hoidosta. -perustuu DTG-pohjaiseen toiseen linjaan, jossa on alhaisemmat kustannukset, parempi siedettävyys, pienempi myrkyllisyysriski, pienempi lääkkeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutusten riski ja pienempi pilleritaakka.

Yhteenveto aiemmista tutkimuksista

Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että toisen linjan dolutegraviirin (DTG) + 2 NRTI:n hoito-ohjelma on parempi kuin LPV/r + 2 NRTI:t sen jälkeen, kun NNRTI + 2 NRTI:n ensimmäisen linjan hoito on epäonnistunut täysin aktiivisen NRTI:n läsnä ollessa toisessa. rivi (noin 2019). Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla ei ollut täysin aktiivista toisen linjan NRTI:tä, joten tuloksia voidaan soveltaa suoraan skenaarioihin, joissa voidaan luotettavasti ennustaa NRTI-lääkkeiden aktiivisuutta ensimmäisen linjan epäonnistumisen jälkeen tai joissa DRT-tuloksia on saatavilla.

Kenian kansallisissa ARV-ohjeissa suositellaan myös, että potilaat, jotka käyttävät vaihtoehtoista ensilinjan hoito-ohjelmaa, joko NNRTI-pohjaista tai PI/r-pohjaista, virologista suppressiota, tulisi vaihtaa DTG/TDF/3TC:hen. Tämän strategian todisteet ovat peräisin kahdesta tutkimuksesta, jotka osoittavat, että virussuppressoitujen potilaiden siirtyminen DTG-pohjaisiin ensimmäisen linjan hoito-ohjelmiin liittyi huonompaan virussuppressioon, parantuneeseen potilastyytyväisyyteen ja lipidiprofiileihin.

NEAT022-tutkimukseen tutkijat ottivat mukaan iäkkäitä henkilöitä tai henkilöitä, joilla oli korkea sydän- ja verisuonitautien riski, tavoitteenaan analysoida tehostetun proteaasinestäjistä dolutegraviiriin siirtymisen tehokkuutta ja vaikutusta. Osallistujat olivat suppressoineet HIV-RNA:ta, kun he ottivat tehostettua PI:tä ja kahta NRTI-lääkettä, eikä heillä ollut dokumentoituja NRTI-resistenssimutaatioita tai aikaisempaa virologista epäonnistumista. Kaikki osallistujat olivat yli 50-vuotiaita tai heillä Framingham arvioi 10 vuoden kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin olevan yli 10%. 415 henkilöä satunnaistettiin jatkamaan kahta NRTI-lääkitystä ja tehostettua PI:tä tai vaihtamaan dolutegraviiriin säilyttäen samalla samat NRTI-lääkkeet. 48 viikon jälkeen 97,5 %:lla potilaista tehostettua proteaasilääkettä saaneessa ryhmässä virologinen suppressio säilyi verrattuna 94,5 %:iin dolutegraviiria saaneessa ryhmässä (ei tilastollisesti merkitsevä ero). Erityisesti lipidiparametrit ja kardiovaskulaarinen riski paranivat merkittävästi vaihtohaarassa.

Hypoteesi Virologisesti tukahdutettujen, INSTI-hoitoa saamattomien HIV-1-positiivisten aikuisten (≥ 18-vuotiaiden) vaihtaminen PI/r-pohjaisiin toisen linjan ARV-hoitoihin ei ole huonompi kuin PI/r-pohjaisen hoito-ohjelman jatkaminen kehittymisriskin perusteella. virologinen epäonnistuminen 48 viikon kuluttua.

Ensisijainen tavoite Arvioida DTG:tä sisältävään hoito-ohjelmaan vaihtamisen ei-inferioriteetti verrattuna PI/r:tä sisältävään toisen linjan hoito-ohjelman ylläpitämiseen virologisesti suppressoiduilla, INSTI-hoitoa saamattomilla HIV-1-positiivisilla aikuisilla (≥ 18-vuotiailla) HIV-infektion perusteella määritettynä. -1 RNA ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48.

Toissijaiset tavoitteet Arvioida DTG:hen vaihtamisen vaikutusta virologisen vajaatoiminnan kehittymiseen viikolla 24 Arvioida DTG:hen siirtymisen vaikutusta virologisen suppression ylläpitoon viikoilla 24 ja 48 Arvioida DTG:hen siirtymisen vaikutusta CD4-määrän muutokseen klo. viikot 24 ja 48 Arvioida DTG:hen siirtymisen vaikutusta sydän- ja verisuoniriskin muutokseen, joka määräytyy lipidiarvojen (kokonaiskolesteroli-, LDL-, HDL-, triglyseridit ja TC:HDL-suhde) muutoksilla viikoilla 24 ja 48 sekä muutoksella paastoverenglukoosissa viikoilla 24 ja 48 Tutkia DTG:hen siirtymisen vaikutusta antropometristen mittausten muutokseen (paino, painoindeksi, vyötärö-lantiosuhde, vyötärön ympärysmitta) Tutkia DTG:hen siirtymisen vaikutusta turvallisuuteen ja siedettävyyteen. Tutkia vaikutusta HIV-hoitotyytyväisyyskyselyn määrittämän DTG:n vaihtamisen potilastyytyväisyyteen. Tutkia, eroavatko tulokset käytetyn PI/r:n perusteella. Tutkia, eroavatko tulokset käytetyn NRTI:n (TDF, ABC tai AZT) perusteella. eroavat potilaista, jotka vaihtavat NRTI:tä kliinisistä syistä tutkimuksen aikana verrattuna potilaisiin, jotka eivät vaihtaneet NRTI:tä tutkimuksen aikana. Tutkia, eroavatko tulokset sen perusteella, vaihdettiinko NRTI:t ensimmäisen linjan lääkkeistä toisen linjan genotyyppiresistenssikuvioihin. osallistujat tapasivat protokollan määrittämän virologisen epäonnistumisen

Tutkimussuunnitelma Tämä on avoin, satunnaistettu, ei-inferiority, monikeskustutkimus, joka kesti 48 viikkoa, ja se kuvaa tehoa ja turvallisuutta, kun siirrytään toisen linjan ARV-hoito-ohjelmasta, joka sisältää ritonaviiritehostettua proteaasi-inhibiittoria sekä 2 NRTI:tä, DTG:tä ja 2 NRTI:tä. potilailla, jotka ovat saavuttaneet virologisen suppression vähintään 12 viikon ajan ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa INSTI-altistusta. Osallistujat satunnaistetaan lähtötilanteessa jatkamaan ilmoittautumista edeltävässä PI/r:ssä tai siirtymään DTG:hen. Osallistujat jatkavat NRTI-lääkkeiden käyttöä rekisteröintiä edeltävästä ohjelmastaan ​​molemmissa käsissä.

Tutkimusmenettelyt Tutkimuskäynnit tehdään seulonnalla, lähtötasolla ja viikoilla 4, 12, 24, 36 ja 48 (ja 4 viikon pidennys on tarpeen HIV-1 RNA -tasojen vahvistamiseksi FDA:n tilannekuvaikkunassa).

HIV-1 RNA -viruskuorma suoritetaan seulonnassa ja viikoilla 4, 12, 24 ja 48. Jos HIV-1 RNA on ≥ 50 kopiota/ml, uusintatesti suoritetaan vähintään kaksi viikkoa havaittavan tuloksen jälkeen virologisen epäonnistumisen varmistamiseksi. Toistuva HIV-1-RNA-tulos, joka on ≥ 50 kopiota/ml, vahvistetaan protokollan määrittämä virologinen epäonnistuminen (PDVF), ja genotyyppiresistenssitesti suoritetaan.

Muita rutiinitutkimustutkimuksia ovat CD4, täydellinen verenkuva, seerumin kreatiniini, alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, kokonaiskolesteroli, HDL, LDL, triglyseridit, HBsAg, seerumin glukoosi, potilastyytyväisyyskyselyt (HIVTSQ) ja virtsan raskaustesti lapsilla naisilla -kantokyky. Lieventävissä olosuhteissa, kuten matkustusrajoituksissa tai laitosten sulkemisissa COVID-19-tartuntariskin tai muiden odottamattomien tapahtumien vuoksi, puheluita voidaan käyttää saadakseen mahdollisimman paljon tietoa suunniteltujen opintokäyntien CRF-tiedostoista ja laboratoriojärjestelyistä. näytteet otetaan koehenkilön kotona tai sen lähellä.

Osallistuja voi vapaasti vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Lisäksi tutkijat voivat lääketieteellisen varovaisuuden vuoksi päättää tutkimuslääkkeiden käytön lopettamisesta. Näitä osallistujia seurataan 48 viikkoon asti.

Jos joku osallistuja kokee PDVF:n (kaksi peräkkäistä HIV-1 RNA-tasoa 50 kopiota/ml tai enemmän otettuna vähintään 14 päivän välein), tutkimuksen PI/co-PI on ilmoitettava välittömästi hoitosuosituksia varten, joihin sisältyy genotyyppinen lääkeresistenssitestaus. . Osallistujia pyydetään osallistumaan kaikille opintovierailuille.

Tutkimuslääkitys voidaan keskeyttää myös seuraavissa tapauksissa:

Jos osallistuja peruuttaa suostumuksensa Jos osallistuja vaatii PI/r:n tai DTG:n vaihtamista lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten tai toksisuuden vuoksi. Muutokset NRTI-lääkkeisiin ovat sallittuja, jos se on kliinisesti aiheellista, ja muutokset PI/r-luokan sisällä (esim. LPV/r:stä ATV/r:iin) ovat sallittuja, jos niitä vaaditaan kansallisten toimitusketjun rajoitusten vuoksi. Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten hallintaan tarvittavat annoksen muutokset ovat sallittuja lääkkeen tuotemonografian mukaisesti, jos tutkijat pitävät tutkittavan edun mukaista (esim. väliaikainen sairaus, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys), että heidän on parasta lopettaa tutkimuslääkitys. Tutkittava ei noudata protokollan vaatimuksia, mukaan lukien huono sitoutuminen, tai ei tee yhteistyötä tutkijoiden kanssa

DTG:tä saavalta naishenkilöltä, joka tulee raskaaksi tutkimuksen aikana, DTG on välittömästi poistettava, jotta alkiolle/sikiölle ei enää altistu. Poikkeuksista voidaan keskustella Ethicsin ja ViiV:n kanssa tilanteissa, joissa raskaana olevan naisen DTG-hoidon jatkamisen hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat.

Koehenkilöille, tutkimushenkilöstölle ja muulle tutkimuspaikkojen henkilökunnalle aiheutuvan riskin minimoimiseksi ryhdytään varotoimiin COVID-19-tartuntariskin vähentämiseksi terveysministeriön ohjeiden ja eettisen arviointikomitean ohjeiden mukaisesti.

Tuotteiden lähde ja annos

Osallistujat satunnaistetaan jatkamaan ilmoittautumista edeltävää PI/r:tä tai vaihtamaan PI/r:stä DTG:hen ja jatkamaan NRTI-lääkkeiden käyttöä esirekisteröintiohjelmasta. Muutokset NRTI-lääkkeisiin ovat sallittuja koko tutkimusjakson ajan vain kliinisissä indikaatioissa. Muutokset PI/r-luokan sisällä ovat sallittuja (esim. LPV/r:stä ATV/r:iin), jos kansallisen toimitusketjun rajoitukset sitä edellyttävät.

ARV-lääkkeitä tarjotaan kaikille osallistujille Kenian kansallisen ARV-tarvikkeiden muutosmekanismin kautta, joka käyttää yleisiä kiinteän annoksen yhdistelmiä, kun niitä on saatavilla. Osallistujille, jotka on satunnaistettu vaihtamaan PI/r+ABC/3TC:stä DTG+ABC/3TC:hen, ViiV tarjoaa yhden tabletin kiinteän annoksen yhdistelmän DTG/ABC/3TC kaupallisessa Triumeq®-muodossa.

Osallistujat, jotka on satunnaistettu ottamaan DTG:tä, ottavat 50 mg:n tabletin kerran päivässä, joko yhtenä tablettina yhdessä erillisen kiinteäannoksisen NRTI-yhdistelmätabletin kanssa tai osana kiinteän annoksen DTG 50 mg:n ja NRTI-lääkkeiden yhdistelmää. kansallisen toimitusmuutoksen tai ViiV:n (DTG/ABC/3TC:n tapauksessa) saatavilla.

Osallistujille jaetaan 4 viikon ARV-lääkkeitä lähtötilanteessa, 8 viikon tarjonta viikolla 4 ja 12 viikon tarjonta viikoilla 12, 24 ja 36.

Osallistujien lukumäärä ja tyyppi

Otoskoko on 766 osallistujaa (383 per tutkimusryhmä). Otoskoon laskenta perustuu ensisijaiseen päätetapahtumaan HIV-1 RNA:lla ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 käyttäen FDA:n tilannekuvamenetelmää Intent-to-Treat Exposed (ITT-E) -populaatiolle. Otoskoon laskennassa oletetaan, että todellinen ero tehossa hoitoryhmien välillä on nolla ja että yleinen virologisten epäonnistumisten määrä on 3 % viikolla 48. Yhteensä 766 osallistujaa (383 osallistujaa tutkimusryhmää kohden) vaaditaan antamaan vähintään 90 %:n teho osoittaakseen, että DTG-haara ei ole huonompi kuin vertailuryhmä, yksipuolisella merkitsevyystasolla 2,5 % ja ei-inferioriteettitasolla. 4 prosentin alioikeusmarginaali.

Opiskelupaikka:

Kaikki tutkimuspaikat ovat Keniassa ja sisältävät: Kenyatta National Hospital, Thika Level 5 Hospital, Kiambu Level 5 Hospital ja Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital.