돌루테그라비르 연구로 2차 전환 (2SD)

연구 배경 및 목적:

현재 케냐 국가 항레트로바이러스(ARV) 가이드라인은 NNRTI 기반 1차 요법에 실패한 후 환자가 리토나비어 부스팅 프로테아제 억제제(PI/r) + 2 뉴클레오사이드 역전사 억제제 2차 요법으로 전환해야 한다고 권장합니다. 몇몇 무작위 시험은 2차 NRTI의 선택을 안내하는 약물 내성 테스트 결과가 없더라도 이러한 시퀀싱을 지원합니다. 케냐 지침은 10년 이상 동안 PI/r 기반 2차 요법을 권장했으며 본질적으로 케냐의 모든 2차 요법 환자는 현재 PI/r 기반 요법을 받고 있으며 이 환자의 약 75%는 현재 바이러스 억제 상태입니다.

PI/r 함유 요법의 알약 부담, 장기 독성, 내약성 문제, 약물-약물 상호작용 및 높은 비용은 케냐와 사하라 이남 아프리카의 많은 지역에서 현재 2차 요법의 상당한 단점입니다. 결핵(TB) 유병률이 높은 상황에서 잠재적인 약물-약물 상호 작용의 영향은 상당하며 독성이 있고 내약성이 낮고 LPV/r에 대한 적절한 약물 수준을 초래하는 것으로 밝혀진 리토나비르로 PI를 슈퍼 부스팅해야 합니다. ATV/r 또는 DRV/r이 아닌 경우 또는 다른 항마이코박테리아 제제와 공동 제제화되지 않고 순응도에 영향을 미치는 높은 알약 부담을 유발하는 리파부틴의 사용. 리파부틴의 공급은 케냐에서 신뢰할 수 없습니다.

이전에 NNRTI + NRTI로 구성된 1차 요법에 실패한 바이러스 억제 치료 경험이 있는 환자에 대해 PI/r에서 DTG로의 전환 전략을 평가한 연구는 없습니다. 그러한 전략이 현재 치료 표준에 비열등한 것으로 밝혀지면 케냐 및 유사한 환경에서 현재 요법 분포에 중요한 영향을 미쳐 현재 2차 치료 환자의 거의 75%가 PI/r에서 전환할 수 있습니다. -저비용, 내약성 개선, 독성 위험 감소, 약물 간 상호 작용 위험 감소 및 알약 부담 감소를 갖춘 DTG 기반 2 차 라인 기반.

이전 연구 요약

최근 연구에 따르면 돌루테그라비르(DTG) + 2 NRTI의 2차 요법이 LPV/r + 2 NRTI의 1차 요법인 NNRTI + 2 NRTIs의 1차 요법에 실패한 후 완전히 활성화된 NRTI가 두 번째에 있는 경우에 더 우수한 것으로 나타났습니다. 라인(2019년경). 이 연구는 2차에 대해 완전히 활성화된 NRTI가 없는 환자를 제외했기 때문에 결과는 1차 실패 후 NRTI의 활동을 안정적으로 예측할 수 있거나 DRT 결과를 사용할 수 있는 시나리오에만 직접 적용할 수 있습니다.

케냐 국립 ARV 가이드라인은 또한 바이러스 억제와 함께 NNRTI 기반 또는 PI/r 기반 대체 1차 요법을 받는 환자에게 DTG/TDF/3TC로 전환해야 한다고 권장합니다. 이 전략에 대한 증거는 바이러스 억제 환자를 DTG 기반 1차 요법으로 전환하는 것이 열등하지 않은 바이러스 억제, 환자 만족도 개선 및 지질 프로파일 개선과 관련이 있음을 보여주는 두 연구에서 나옵니다.

NEAT022 연구에서 연구자들은 증가된 PI에서 돌루테그라비르로의 변화의 효과와 영향을 분석하기 위해 고령자 또는 심혈관 질환 위험이 높은 사람들을 등록했습니다. 참가자들은 증폭된 PI와 2개의 NRTI를 복용하는 동안 HIV RNA를 억제했으며, 기록된 NRTI 내성 돌연변이나 이전의 바이러스학적 실패가 없었습니다. 모든 참가자는 50세 이상이거나 Framingham이 10% 이상의 심혈관 사건의 10년 위험을 추정했습니다. 415명의 개인이 무작위 배정되어 2개의 NRTI와 상승된 PI를 계속 투여하거나 동일한 NRTI를 유지하면서 돌루테그라비르로 전환했습니다. 48주 후, 추가 PI 투여군의 97.5%가 바이러스 억제를 유지한 반면 돌루테그라비르 전환 투여군의 94.5%(비통계적으로 유의미한 차이)가 유지되었습니다. 특히 스위치 암에서 지질 매개변수와 심혈관 위험이 크게 개선되었습니다.

가설 PI/r 기반 2차 ARV 요법에서 바이러스 억제, INSTI-naive HIV-1 양성 성인(≥ 18세)의 스위치는 PI/r 기반 요법을 계속하는 것보다 열등하지 않습니다. 48주까지 바이러스학적 실패.

1차 목적 HIV 보유로 확인된 바이러스 억제, INSTI-나이브 HIV-1 양성 성인(≥ 18세)에서 PI/r 포함 2차 요법 유지에 비해 DTG 함유 요법으로 전환하는 비열등성을 평가하기 위함 -1 RNA ≥ 50 copies/ml(48주차).

2차 목표 DTG로의 전환이 24주차에 바이러스 장애 발생에 미치는 영향을 평가합니다. DTG로 전환하는 것이 24주 및 48주차에 바이러스 억제 유지에 미치는 영향을 평가합니다. 24주 및 48주차에 DTG로 전환하는 것이 24주차 및 48주차의 지질 값(총 콜레스테롤, LDL, HDL, 트리글리세리드 및 TC:HDL 비율)의 변화와 공복 혈당의 변화로 결정되는 심혈관 위험의 변화에 ​​미치는 영향을 평가하기 위해 24주 및 48주에 DTG로 전환하는 것이 인체 측정치(체중, 체질량 지수, 허리둘레 비율, 허리 둘레)의 변화에 ​​미치는 영향을 조사합니다. DTG로 전환하는 것이 안전성 및 내약성에 미치는 영향을 조사합니다. HIV 치료 만족도 설문에 의해 결정된 환자 만족도에서 DTG로 전환 사용된 PI/r에 따라 결과가 다른지 조사 사용된 NRTI(TDF, ABC 또는 AZT)에 따라 결과가 다른지 조사 결과가 있는지 조사 연구 중 NRTI를 전환하지 않은 환자와 비교하여 연구 중 임상적 이유로 NRTI를 전환한 환자에 대해 차이 NRTI가 1차에서 2차로 변경되었는지 여부에 따라 결과가 다른지 조사 참가자 회의 프로토콜 정의 바이러스 실패

연구 설계 이것은 48주 동안 공개 라벨, 무작위, 비열등성, 다기관 시험으로, 리토나비르 강화 프로테아제 억제제와 2개의 NRTI를 포함하는 2차 ARV 요법에서 DTG와 2개의 NRTI로 전환하는 것의 효능과 안전성을 설명합니다. 최소 12주 동안 바이러스 억제에 도달했고 이전에 INSTI에 노출된 적이 없는 환자에서. 참가자는 사전 등록 PI/r에 남아 있거나 DTG로 전환하도록 기준선에서 무작위 배정됩니다. 참가자는 두 팔 모두 등록 전 요법에서 NRTI를 계속합니다.

연구 절차 연구 방문은 스크리닝, 기준선 및 4주, 12주, 24주, 36주 및 48주(FDA 스냅샷 창 내에서 HIV-1 RNA 수준을 확인하는 데 필요한 4주 연장 포함)에 수행됩니다.

HIV-1 RNA 바이러스 로드는 스크리닝 및 4주, 12주, 24주 및 48주차에 수행됩니다. HIV-1 RNA가 ≥ 50 copies/ml이면 검출 가능한 결과 후 최소 2주 후에 반복 테스트를 수행하여 바이러스학적 실패를 확인합니다. ≥ 50 copies/ml의 반복 HIV-1 RNA 결과는 프로토콜 정의 바이러스 실패(PDVF)로 확인되고 유전자형 내성 테스트가 수행됩니다.

다른 일상적인 연구 조사에는 CD4, 전체 혈구 수, 혈청 크레아티닌, 알라닌 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소, 총 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세리드, HBsAg, 혈청 포도당, 환자 만족도 설문지(HIVTSQ), 소아 여성의 소변 임신 검사가 포함됩니다. - 베어링 잠재력. COVID-19 감염 또는 기타 예기치 않은 사건의 위험으로 인한 여행 제한 또는 시설 폐쇄와 같은 참작할 수 있는 상황에서 전화 통화를 사용하여 예정된 연구 방문에 대한 CRF에 가능한 한 많은 정보를 완료하고 실험실에 대한 준비를 할 수 있습니다. 피험자의 집이나 근처에서 샘플을 채취합니다.

참가자는 언제든지 연구에서 자유롭게 철회할 수 있습니다. 또한, 조사관은 의학적 신중함을 이유로 연구 약물을 중단하기로 결정할 수 있습니다. 이 참가자는 48주까지 추적됩니다.

참가자가 PDVF(최소 14일 간격으로 50 copies/ml 이상의 연속 2회 HIV-1 RNA 수준)를 경험하는 경우 연구 PI/co-PI에 관리 권장 사항을 즉시 알려야 하며 여기에는 유전자형 약물 내성 테스트가 포함됩니다. . 참가자는 모든 연구 방문에 참석해야 합니다.

다음과 같은 경우 연구 약물을 중단할 수도 있습니다.

참가자가 동의를 철회하는 경우 참가자가 약물-약물 상호 작용 또는 독성으로 인해 PI/r 또는 DTG의 대체를 요구하는 경우. NRTI에 대한 변경은 임상적으로 필요한 경우 허용되며, PI/r 등급 내 변경(예: LPV/r에서 ATV/r로)은 국가 공급망 제한으로 인해 필요한 경우 허용됩니다. 조사관이 피험자의 관심을 고려하는 경우(즉, 간헐적인 질병, 허용할 수 없는 독성) 연구 약물을 중단하는 것이 그들에게 가장 좋습니다

연구 중에 임신한 DTG를 받는 여성 피험자는 배아/태아에 대한 추가 노출을 제거하기 위해 즉시 DTG를 철회해야 합니다. 임신한 여성에게 DTG를 지속함으로써 얻을 수 있는 이점이 잠재적 위험보다 더 큰 상황에서는 윤리 및 ViiV와 예외를 논의할 수 있습니다.

피험자, 연구 직원 및 연구 현장의 다른 직원에 대한 위험을 최소화하기 위해 보건부 지침 및 윤리 심사 위원회의 지침에 따라 COVID-19 전파 위험을 줄이기 위한 예방 조치가 취해질 것입니다.

제품의 출처 및 용량

참가자는 등록 전 요법에서 NRTI를 계속하면서 사전 등록 PI/r을 계속하거나 PI/r에서 DTG로 전환하도록 무작위 배정됩니다. NRTI에 대한 변경은 임상 적응증에 대해서만 연구 기간 동안 허용됩니다. 국가 공급망의 제한으로 인해 필요한 경우 PI/r 등급 내 변경이 허용됩니다(예: LPV/r에서 ATV/r로).

ARV는 가능한 경우 일반 고정 용량 조합을 사용하는 케냐 국가 ARV 공급 변경 메커니즘을 통해 모든 참가자에게 제공됩니다. ViiV는 PI/r+ABC/3TC에서 DTG+ABC/3TC로 무작위로 전환된 참가자에게 상업용 형태의 DTG/ABC/3TC 고정 용량 단일 정제 Triumeq®를 제공합니다.

DTG를 복용하도록 무작위 배정된 참가자는 별도의 NRTI 고정 용량 복합 정제와 단일 정제로 또는 DTG 50mg과 NRTI의 고정 용량 복합 정제의 일부로 하루에 한 번 50mg 정제를 복용합니다. 국가 공급 변경 또는 ViiV(DTG/ABC/3TC의 경우)를 통해 사용할 수 있습니다.

참가자는 기준선에서 ARV의 4주 공급량, 4주차에 8주 공급량, 12주, 24주 및 36주차에 12주 공급량을 분배받게 됩니다.

참가자 수 및 유형

예상 샘플 크기는 766명의 참가자(연구 부문당 383명)입니다. 샘플 크기 계산은 ITT-E(Intent-to-Treat Exposed) 모집단에 대한 FDA 스냅샷 방법을 사용하여 48주차에 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/ml의 1차 종점을 기반으로 합니다. 샘플 크기 계산에서는 치료군 간 효능의 실제 차이가 0이고 전체 바이러스학적 실패율이 48주차에 3%라고 가정합니다. 총 766명의 참가자(연구 부문당 383명의 참가자)는 대조군에 비해 DTG 부문의 비열등성을 입증하기 위해 최소 90%의 검정력을 제공해야 합니다. 4%의 열등 마진.

연구 장소:

모든 연구 장소는 케냐에 있으며 다음을 포함합니다: 케냐타 국립 병원, 티카 레벨 5 병원, 키암부 레벨 5 병원 및 Jaramogi Oginga Odinga 교육 및 추천 병원.